Primeiro estudo de escalonamento de dose em humanos de XMT-1536 em cânceres com probabilidade de expressar NaPi2b

Critérios Gerais de Inclusão (para Escalonamento de Dose, Expansão e UPLIFT):

• Status de desempenho ECOG 0 ou 1
• Doença mensurável de acordo com RECIST, versão 1.1
• Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos de terapia anterior ou procedimentos cirúrgicos para ≤Grau 1 (exceto alopecia, toxicidade imunomediada estável, como hipotireoidismo na reposição hormonal, insuficiência adrenal com ≤10 mg diários de prednisona [ou equivalente], sensoriamento periférico crônico de Grau 2 neuropatia após terapia prévia com taxano).
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) cardíaca ≥50% ou ≥ o limite inferior do normal da instituição por eco ou varredura MUGA

• Função adequada do órgão, conforme definido pelos seguintes critérios:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500 células/mm3
  2. Contagem de plaquetas ≥100.000/mm3
  3. Hemoglobina ≥9 g/dL
  4. Em pacientes que não estão em terapia anticoagulante: INR, tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e tempo de protrombina (TP), todos dentro de 1,2 vezes o limite superior da normalidade (LSN) da instituição. Pacientes em terapia anticoagulante são permitidos se seus valores laboratoriais relevantes estiverem dentro da janela terapêutica.
  5. Taxa de filtração glomerular estimada (TFG) ≥45 mL/min
  6. Bilirrubina total ≤ULN
  7. g. Pacientes com elevações assintomáticas na bilirrubina não conjugada devido à síndrome de Gilbert ou anemia hemolítica crônica estável (por exemplo, esferocitose hereditária, doença falciforme, talassemia intermediária) podem ser elegíveis após discussão com o Monitor Médico do Patrocinador.
• Aspartato aminotransferase (AST ou SGOT) e alanina aminotransferase (ALT ou SGPT) ≤1,5 ​​vezes o LSN institucional.
• Albumina ≥3,0 g/dL
• Capaz de fornecer consentimento informado.

Critérios Gerais de Exclusão (para Escalonamento de Dose, Expansão e UPLIFT):

• Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias após o início do tratamento do estudo, terapia anticâncer sistêmica dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas da terapia anterior antes de iniciar o tratamento do estudo, ou radioterapia recente com toxicidade não resolvida ou dentro de uma janela de tempo de toxicidade potencial .
• Pacientes com metástases no SNC não tratadas (incluindo metástases cerebrais novas e progressivas), história de metástase leptomeníngea ou meningite carcinomatosa.
• Infecção ativa atualmente conhecida por HIV, vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C.
• História prévia de doença hepática, como cirrose hepática, fibrose hepática
• Doença sistêmica grave e não controlada atual (por exemplo, doença cardiovascular, pulmonar ou metabólica clinicamente significativa) ou doença intercorrente que possa interferir nas avaliações de acordo com o protocolo.
• Uso atual de oxigenoterapia suplementar constante ou intermitente.
• História de suspeita de pneumonite ou doença pulmonar intersticial.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• História de outras doenças malignas nos últimos 2 anos, exceto carcinoma in situ do colo do útero tratado adequadamente, carcinoma de pele não melanoma ou outra doença maligna com resultado curativo esperado semelhante.
• Doença corneana ativa ou história de doença corneana nos 12 meses anteriores à inscrição
• Uso de inibidores ou indutores fortes do CYP450 3A que não podem ser descontinuados durante o tratamento do estudo
• Saturação de oxigênio no ar ambiente <93%

Critérios de inclusão de câncer de ovário para UPLIFT:

• Diagnóstico histológico de câncer de ovário seroso de alto grau, que inclui trompa de Falópio, ou câncer peritoneal primário, que é metastático ou recorrente.

• Doença resistente à platina

  1. Os pacientes que receberam apenas 1 linha de terapia à base de platina devem ter recebido pelo menos 4 ciclos de platina, devem ter tido uma resposta [resposta/remissão completa (CR) ou resposta/remissão parcial (RP)] e depois progredir entre 3 meses e ≤ 6 meses após a data da última dose de platina
  2. Os pacientes que receberam 2 a 4 linhas de terapia anterior devem ter recebido pelo menos 4 ciclos de platina e depois progredir dentro de 6 meses após a data da última dose de platina

• Uma a 4 linhas anteriores de terapia sistêmica para câncer de ovário

  a. É necessário tratamento prévio com bevacizumabe para pacientes com 1 a 2 linhas de terapia anteriores

• Os pacientes devem estar dispostos a fornecer um bloco ou lâminas de tecido tumoral de arquivo ou, se não estiver disponível, submeter-se a um procedimento para obter uma nova biópsia do tumor usando um procedimento médico de rotina de baixo risco

Critérios de exclusão de câncer de ovário para UPLIFT:

• Tumores de baixo grau, células claras, endometrioides, mucinosos, carcinossarcoma, células germinativas, histologia mista ou estroma
• Tratamento prévio com mirvetuximab soravtansina ou outro ADC contendo uma carga útil de antitubulina
• Doença primária resistente à platina, definida pela falta de resposta ou pela progressão dentro de 3 meses após completar a terapia de primeira linha contendo platina.
• Participação nos segmentos DES ou EXP deste estudo

Critérios de inclusão de câncer de ovário para subestudo QTc:

Nota: os pacientes devem atender a todos os critérios de inclusão da coorte UPLIFT para participar do subestudo QTc

• O paciente do estudo concordou em permanecer na clínica para as atividades adicionais do estudo relacionadas ao QTc no Dia 1 do Ciclo 1 e Ciclo 3.

Critérios de exclusão de câncer de ovário para o subestudo QTc:

• Uso de indutores fortes CYP450 3A.
• Arritmias cardíacas não controladas, por exemplo, fibrilação atrial com resposta ventricular em repouso > 100 batimentos por minuto. bloqueio de ramo esquerdo (BRE)
• Anormalidade conhecida de qualquer válvula cardíaca (estenose ou regurgitação) com gravidade superior a moderada.
• Indivíduos sem ritmo sinusal na triagem com FC >45- <100
• Qualquer anormalidade no ECG que possa interferir na medição do intervalo QT