První studie eskalace dávek XMT-1536 u lidí u rakoviny pravděpodobně exprimující NaPi2b

Obecná kritéria pro zařazení (pro eskalaci dávky, expanzi a ZVÝŠENÍ):

• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
• Měřitelné onemocnění podle RECIST, verze 1.1
• Vymizení všech akutních toxických účinků předchozí terapie nebo chirurgických zákroků na ≤ 1. stupeň (kromě alopecie, stabilní imunitně podmíněné toxicity, jako je hypotyreóza při hormonální substituci, adrenální insuficience při ≤ 10 mg prednisonu denně [nebo ekvivalentu], chronická periferní senzorická 2. stupně neuropatie po předchozí terapii taxany).
• Srdeční ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % nebo ≥ spodní hranice normálu instituce buď pomocí Echo nebo MUGA skenu

• Přiměřená funkce orgánů definovaná podle následujících kritérií:

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500 buněk/mm3
  2. Počet krevních destiček ≥100 000/mm3
  3. Hemoglobin ≥9 g/dl
  4. U pacientů, kteří nejsou na antikoagulační léčbě: INR, aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a protrombinový čas (PT) všechny v rámci 1,2násobku horní hranice normálu (ULN) dané instituce. Pacienti na antikoagulační léčbě jsou povoleni, pokud jsou jejich příslušné laboratorní hodnoty v terapeutickém okně.
  5. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥45 ml/min
  6. Celkový bilirubin ≤ ULN
  7. G. Pacienti s asymptomatickým zvýšením nekonjugovaného bilirubinu v důsledku Gilbertova syndromu nebo stabilní chronickou hemolytickou anémií (např. hereditární sférocytóza, srpkovitá anémie, thalassemia intermedia) mohou být vhodní po projednání se sponzorským lékařským monitorem.
• Aspartátaminotransferáza (AST nebo SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT nebo SGPT) ≤1,5násobek ústavní ULN.
• Albumin ≥3,0 g/dl
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas.

Obecná kritéria vyloučení (pro eskalaci dávky, expanzi a ZVÝŠENÍ):

• Velký chirurgický zákrok do 28 dnů od zahájení studijní léčby, systémová protinádorová léčba během méně než 28 dnů nebo 5 poločasů předchozí léčby před zahájením studijní léčby nebo nedávná radiační terapie s nevyřešenou toxicitou nebo v časovém okně potenciální toxicity .
• Pacienti s neléčenými metastázami do CNS (včetně nových a progresivních mozkových metastáz), s leptomeningeálními metastázami nebo karcinomatózní meningitidou v anamnéze.
• Současná známá aktivní infekce HIV, virem hepatitidy B nebo virem hepatitidy C.
• Předchozí onemocnění jater, jako je jaterní cirhóza, jaterní fibróza
• Současné závažné, nekontrolované systémové onemocnění (např. klinicky významné kardiovaskulární, plicní nebo metabolické onemocnění) nebo interkurentní onemocnění, které by mohlo interferovat s hodnocením podle protokolu.
• Současné použití buď konstantní nebo přerušované doplňkové oxygenoterapie.
• Anamnéza podezření na pneumonitidu nebo intersticiální plicní onemocnění.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Anamnéza jiné malignity během posledních 2 let, kromě vhodně léčeného karcinomu in situ děložního čípku, nemelanomového kožního karcinomu nebo jiné malignity s podobným očekávaným léčebným výsledkem.
• Aktivní onemocnění rohovky nebo anamnéza onemocnění rohovky během 12 měsíců před zařazením
• Použití silných inhibitorů nebo induktorů CYP450 3A, které nelze přerušit během léčby ve studii
• Nasycení vzduchu v místnosti kyslíkem <93 %

Kritéria zahrnutí rakoviny vaječníků pro UPLIFT:

• Histologická diagnóza vysokého stupně serózního karcinomu vaječníků, který zahrnuje vejcovod, nebo primární peritoneální karcinom, který je metastatický nebo recidivující.

• Nemoc rezistentní na platinu

  1. Pacienti, kteří podstoupili pouze 1 řadu léčby na bázi platiny, museli dostat alespoň 4 cykly platiny, museli mít odpověď [kompletní odpověď/remise (CR) nebo částečná odpověď/remise (PR)] a poté progredovali mezi 3. měsíců a ≤ 6 měsíců po datu poslední dávky platiny
  2. Pacienti, kteří dostali 2 až 4 linie předchozí léčby, musí dostat alespoň 4 cykly platiny a poté progresi do 6 měsíců od data poslední dávky platiny

• Jedna až 4 předchozí linie systémové terapie rakoviny vaječníků

  A. U pacientů s 1 až 2 předchozími liniemi terapie je nutná předchozí léčba bevacizumabem

• Pacienti musí být ochotni poskytnout archivní blok nádorové tkáně nebo sklíčka, nebo pokud nejsou k dispozici, podstoupit proceduru k získání nové biopsie nádoru s použitím nízkorizikového, lékařsky rutinního postupu.

Kritéria vyloučení rakoviny vaječníků pro UPLIFT:

• Světlobuněčné, endometrioidní, mucinózní, karcinosarkom, zárodečné buňky, smíšené histologické nebo stromální tumory nízkého stupně
• Předchozí léčba mirvetuximab soravtansinem nebo jiným ADC obsahujícím antitubulinové užitečné zatížení
• Primární onemocnění rezistentní na platinu, definované nedostatečnou odpovědí nebo progresí během 3 měsíců po dokončení první linie léčby obsahující platinu.
• Účast v segmentech DES nebo EXP této studie

Kritéria pro zařazení rakoviny vaječníků do dílčí studie QTc:

Poznámka: Aby se pacienti mohli zúčastnit dílčí studie QTc, musí splnit všechna kritéria pro zařazení do kohorty UPLIFT

• Pacient ve studii souhlasil, že zůstane na klinice pro další studijní aktivity související s QTc v den 1 cyklu 1 a cyklu 3.

Kritéria vyloučení rakoviny vaječníků pro dílčí studii QTc:

• Použití silných induktorů CYP450 3A.
• Nekontrolované srdeční arytmie, například fibrilace síní s klidovou odpovědí komor > 100 tepů za minutu. blok levého svazku (LBBB)
• Známá abnormalita jakékoli srdeční chlopně (buď stenóza nebo regurgitace), která je větší než středně závažná.
• Subjekty, které nemají sinusový rytmus při screeningu s HR >45- <100
• Jakákoli abnormalita EKG, která může interferovat s měřením QT intervalu