Primo studio di incremento della dose nell'uomo dell'XMT-1536 nei tumori che potrebbero esprimere NaPi2b

Criteri generali di inclusione (per aumento della dose, espansione e UPLIFT):

• Stato delle prestazioni ECOG 0 o 1
• Malattia misurabile secondo RECIST, versione 1.1
• Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di precedenti terapie o procedure chirurgiche a ≤ Grado 1 (ad eccezione di alopecia, tossicità immuno-correlata stabile come ipotiroidismo con terapia ormonale sostitutiva, insufficienza surrenalica con ≤ 10 mg di prednisone al giorno [o equivalente], disturbi sensoriali periferici cronici di Grado 2 neuropatia dopo una precedente terapia con taxani).
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra cardiaca (LVEF) ≥ 50% o ≥ limite inferiore normale dell'istituto mediante scansione Echo o MUGA

• Funzione organica adeguata definita dai seguenti criteri:

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500 cellule/mm3
  2. Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3
  3. Emoglobina ≥ 9 g/dl
  4. Nei pazienti non sottoposti a terapia anticoagulante: INR, tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e tempo di protrombina (PT) tutti entro 1,2 volte il limite superiore della norma (ULN) stabilito dall'istituto. I pazienti in terapia anticoagulante sono ammessi se i loro valori di laboratorio rilevanti rientrano nella finestra terapeutica.
  5. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) ≥45 ml/min
  6. Bilirubina totale ≤ULN
  7. G. I pazienti con aumenti asintomatici della bilirubina non coniugata dovuti alla sindrome di Gilbert o all'anemia emolitica cronica stabile (ad esempio, sferocitosi ereditaria, anemia falciforme, talassemia intermedia) possono essere idonei previa discussione con lo Sponsor Medical Monitor.
• Aspartato aminotransferasi (AST o SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT o SGPT) ≤1,5 ​​volte l'ULN istituzionale.
• Albumina ≥ 3,0 g/dl
• In grado di fornire il consenso informato.

Criteri generali di esclusione (per aumento della dose, espansione e UPLIFT):

• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio, terapia antitumorale sistemica entro il minore tra 28 giorni o 5 emivite della terapia precedente prima di iniziare il trattamento in studio, o radioterapia recente con tossicità irrisolta o entro una finestra temporale di potenziale tossicità .
• Pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale non trattate (comprese metastasi cerebrali nuove e progressive), storia di metastasi leptomeningee o meningite carcinomatosa.
• Attuale infezione attiva nota da HIV, virus dell'epatite B o virus dell'epatite C.
• Storia precedente di malattie del fegato come cirrosi epatica, fibrosi epatica
• Attuale malattia sistemica grave e non controllata (ad es. malattia cardiovascolare, polmonare o metabolica clinicamente significativa) o malattia intercorrente che potrebbe interferire con le valutazioni per protocollo.
• Uso attuale dell’ossigenoterapia supplementare costante o intermittente.
• Storia di sospetta polmonite o malattia polmonare interstiziale.
• Donne incinte o che allattano.
• Storia di altri tumori maligni negli ultimi 2 anni, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, del carcinoma cutaneo non melanoma o di altri tumori maligni con un esito curativo atteso simile.
• Malattia corneale attiva o storia di malattia corneale nei 12 mesi precedenti l'arruolamento
• Uso di potenti inibitori o induttori del CYP450 3A che non possono essere interrotti durante il trattamento in studio
• Saturazione di ossigeno nell'aria ambiente <93%

Criteri di inclusione del cancro ovarico per UPLIFT:

• Diagnosi istologica del cancro ovarico sieroso di alto grado, che include il cancro delle tube di Falloppio, o del cancro peritoneale primario, metastatico o ricorrente.

• Malattia resistente al platino

  1. I pazienti che hanno ricevuto solo 1 linea di terapia a base di platino devono aver ricevuto almeno 4 cicli di platino, devono aver avuto una risposta [risposta/remissione completa (CR) o risposta/remissione parziale (PR)] e poi essere progrediti tra 3 cicli mesi e ≤ 6 mesi dopo la data dell’ultima dose di platino
  2. I pazienti che hanno ricevuto da 2 a 4 linee di terapia precedente devono aver ricevuto almeno 4 cicli di platino e poi aver progredito entro 6 mesi dalla data dell'ultima dose di platino.

• Da una a quattro linee precedenti di terapia sistemica per il cancro ovarico

  UN. È richiesto un trattamento precedente con bevacizumab per i pazienti con 1 o 2 linee terapeutiche precedenti

• I pazienti devono essere disposti a fornire un blocco o vetrini di tessuto tumorale d'archivio o, se non disponibili, sottoporsi a una procedura per ottenere una nuova biopsia del tumore utilizzando una procedura medica di routine a basso rischio

Criteri di esclusione del cancro ovarico per UPLIFT:

• Tumori di basso grado, a cellule chiare, endometrioidi, mucinosi, carcinosarcomi, a cellule germinali, istologici misti o stromali
• Precedente trattamento con mirvetuximab soravtansine o un altro ADC contenente un carico utile di antitubulina
• Malattia primaria resistente al platino, definita da una mancanza di risposta o da una progressione entro 3 mesi dal completamento della terapia di prima linea contenente platino.
• Partecipazione ai segmenti DES o EXP di questo studio

Criteri di inclusione sul cancro ovarico per il sottostudio QTc:

Nota: i pazienti devono soddisfare tutti i criteri di inclusione della coorte UPLIFT per poter partecipare al sottostudio QTc

• Il paziente in studio ha accettato di rimanere in clinica per le ulteriori attività di studio relative al QTc il Giorno 1 del Ciclo 1 e del Ciclo 3.

Criteri di esclusione del cancro ovarico per il sottostudio QTc:

• Uso di potenti induttori del CYP450 3A.
• Aritmie cardiache incontrollate, ad esempio, fibrillazione atriale con una risposta ventricolare a riposo > 100 battiti al minuto. blocco di branca sinistra (BBS)
• Anomalia nota di qualsiasi valvola cardiaca (stenosi o rigurgito) di gravità superiore a moderata.
• Soggetti non in ritmo sinusale allo screening con FC >45- <100
• Qualsiasi anomalia dell'ECG che possa interferire con la misurazione dell'intervallo QT