Pakritinibi vakuoleissa, E1-ubiqutiinia aktivoiva entsyymi, X-kytketty, autoinflammatorinen, somaattinen (VEXAS) oireyhtymä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava seuraavan sukupolven sekvensointipaneelissa havaittu UBA1-mutaatio, jonka muunnosalleelitaajuus (VAF) on ≥ 2 %, ja heillä on oltava vähintään yksi seuraavista nykyisestä tai aiemmasta VEXAS-oireyhtymän kliinisistä ilmenemismuodoista hoitavan lääkärin määrittämänä:

  • ihottuma
  • vaskuliitti
  • kondriitti
  • silmän/orbitaalin tulehdus (esim. uveiitti/iriitti, episkleriitti)
  • sukuelinten tulehdus (esim. lisäkivestulehdus/orkiitti)
  • niveltulehdus/nivelkivut
  • keuhkotulehdus (esim. alveoliitti/keuhkopussin effuusio)
  • kuume
  • tromboosi
  • splenomegalia
  • hepatomegalia
  • sydänlihastulehdus tai perikardiitti
  • sytopeniat (määritelty hemoglobiiniksi <11 g/dl, verihiutaleiksi < 100 x 10^9/l, TAI absoluuttiseksi neutrofiilimääräksi <1,0 x 10^9/l).
• VEXAS-oireyhtymää sairastavat potilaat, joita ei ole koskaan hoidettu JAK-I:llä, voivat ilmoittautua tutkimukseen. Kortikosteroidiannos on säilytettävä vakaana vähintään 14 päivää ennen pakritinibihoidon aloittamista.
• Potilaat, joita on aiemmin hoidettu muulla JAK-I:llä kuin pakritinibillä tai joita hoidetaan parhaillaan muulla JAK-I:llä kuin pakritinibillä, voivat olla kelvollisia 28 päivän pesun jälkeen, jos i) heidän oireitaan ei saada riittävästi hallintaan, hoitavan lääkärin määrittämänä tai (ii) he eivät ole kyenneet vähentämään kortikosteroidien määrää vastaavaan määrään <10 mg prednisonia/vrk, ja hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan he voivat hyötyä JAK-I:n muutoksesta. Kortikosteroidiannos on säilytettävä vakaana vähintään 14 päivää ennen pakritinibihoidon aloittamista.
• Vähintään 18-vuotias.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 3.

• Seuraavassa määritellyn elimen toiminta:

  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Cockcroft-Gaultin kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min
• QTcF < 480 ms.
• Pakritinibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska pakritinibin on osoitettu olevan teratogeeninen eläintutkimuksissa, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 3 kuukauden ajan tutkimushoidon päättymisen jälkeen. Hormonaalista ehkäisyä ei enää pidetä erittäin tehokkaana yksinään, koska pakritinibi on CYP3A4:n indusoija ja kiihdyttää progesteronin metaboliaa. Pakritinibia saaville WOCBP:lle erittäin tehokkaita pidettyjä ehkäisymenetelmiä ovat kohdunsisäiset laitteet, vasektomoitu kumppani ja seksuaalinen pidättyvyys. Hormonaalisia ehkäisyvalmisteita (esim. Depo-Provera) ei yksinään pidetä erittäin tehokkaina ehkäisymenetelminä sellaisenaan käytettäessä pakritinibihoitoa; Tällaiset hormonaaliset ehkäisyvalmisteet tulisi yhdistää ylimääräiseen estemenetelmään (kondomi, spermisidigeeliä sisältävä diafragma tai spermisidiä sisältävät kondomit katsotaan erittäin tehokkaiksi. Muita erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat kohdunsisäinen väline (IUD), molemminpuolinen munanjohtimien tukos, kumppanin vasektomia tai täydellinen seksuaalinen pidättäytyminen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa IRB:n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja tai laillisesti valtuutetun edustajan asiakirja, jos sellainen on.
• Potilaat, joilla on myelodysplastisia kasvaimia (MDS) tai plasmasolujen dyskrasioita, ovat kelvollisia, jos he eivät saa aktiivista hoitoa. Tukihoito on sallittua.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi pakritinibin käyttö.
• Toisen JAK-estäjän käyttö 28 päivän sisällä pakritinibin C1D1:stä.
• Vastaanottaa tällä hetkellä muita tutkittavia tekijöitä. Potilaat voivat olla kelvollisia 28 päivän pesun jälkeen.
• Tällä hetkellä saa immunosuppressantteja (muita kuin kortikosteroideja), sairautta modifioivia reumalääkkeitä (DMARD) tai biologisia sytokiinin estäjiä. Potilaat voivat olla kelvollisia 28 päivän pesun jälkeen.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin pakritinibi.
• Vahvojen CYP3A4:n estäjien tai indusoijien samanaikainen käyttö. Potilaat voivat olla kelvollisia 28 päivän (tai 5 puoliintumisajan jälkeen, sen mukaan, kumpi on lyhyempi) jälkeen.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris tai hallitsematon sydämen rytmihäiriö.
• Raskaana oleva ja/tai imettävä. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa C1D1:stä tai negatiivinen virtsaraskaustesti 3 päivän kuluessa C1D1:stä.
• Tunnettu aktiivinen virusinfektio ihmisen immuunikatoviruksen (HIV), hepatiitti B -viruksen (HBV) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) kanssa.
• Potilaat, joilla on piilevä tuberkuloosi. Potilailla on oltava negatiivinen T-piste seulonnan aikana, jotta he voivat olla kelvollisia.
• Kliinisesti merkittävät verenvuototapahtumat edellisten 3 kuukauden aikana, ellei niitä ole provosoitu (esim. trauman tai leikkauksen vuoksi).