Pacritinib dans les vacuoles, enzyme activant l'ubiqutine E1, syndrome auto-inflammatoire et somatique lié à l'X (VEXAS)

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une mutation UBA1 avec une fréquence d'allèle variable (VAF) ≥ 2 % détectée sur un panel de séquençage de nouvelle génération et présenter au moins l'une des manifestations cliniques actuelles ou passées suivantes du syndrome VEXAS, telles que déterminées par le médecin traitant :

  • démangeaison de la peau
  • vascularite
  • chondrite
  • inflammation oculaire/orbitale (par ex. uvéite/iritis, épisclérite)
  • inflammation génito-urinaire (par ex. épididymite/orchite)
  • arthrite/arthralgies
  • inflammation pulmonaire (par ex. alvéolite/épanchement pleural)
  • fièvre
  • thrombose
  • splénomégalie
  • hépatomégalie
  • myocardite ou péricardite
  • cytopénies (définies comme une hémoglobine <11 g/dL, des plaquettes < 100 X 10^9 /L, OU un nombre absolu de neutrophiles <1,0 X 10^9 /L).
• Les patients atteints du syndrome VEXAS qui n'ont jamais été traités avec un JAK-I seront éligibles pour s'inscrire à l'étude. Une dose stable de corticostéroïdes doit être maintenue pendant au moins 14 jours avant le début du pacritinib.
• Les patients qui ont déjà été traités par un JAK-I autre que le pacritinib, ou qui sont actuellement traités par un JAK-I autre que le pacritinib, peuvent être éligibles après un sevrage de 28 jours si (i) leurs symptômes ne sont pas correctement contrôlés, tel que déterminé par le médecin traitant, ou (ii) ils n'ont pas été en mesure de réduire les corticostéroïdes à un équivalent de <10 mg de prednisone/jour et, de l'avis du médecin traitant, peuvent bénéficier d'une modification du JAK-I. Une dose stable de corticostéroïdes doit être maintenue pendant au moins 14 jours avant le début du pacritinib.
• Au moins 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤ 3.

• Fonction des organes telle que définie ci-dessous :

  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min selon Cockcroft-Gault
• QTcF < 480 ms.
• Les effets du pacritinib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que le pacritinib s'est révélé tératogène dans des études animales, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 3 mois après la fin du traitement à l'étude. La contraception hormonale n'est plus considérée comme très efficace seule, car le pacritinib est un inducteur du CYP3A4 et accélère le métabolisme de la progestérone. Les méthodes contraceptives considérées comme très efficaces pour les WOCBP qui reçoivent du pacritinib sont les dispositifs intra-utérins, le partenaire vasectomisé et l'abstinence sexuelle. Les contraceptifs hormonaux (par exemple, Depo-Provera) seuls ne sont pas considérés comme des méthodes de contraception très efficaces en eux-mêmes lorsqu'ils sont traités par le pacritinib ; pour être considérés comme très efficaces, ces contraceptifs hormonaux doivent être associés à une méthode barrière supplémentaire (préservatif, diaphragme avec gel spermicide ou préservatifs avec spermicides). D'autres méthodes contraceptives très efficaces comprennent le dispositif intra-utérin (DIU), l'occlusion bilatérale des trompes, la vasectomie du partenaire ou l'abstinence sexuelle totale. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR ou celui d'un représentant légalement autorisé, le cas échéant.
• Les patients atteints de néoplasmes myélodysplasiques (MDS) ou de dyscrasies plasmocytaires sont éligibles s'ils ne suivent pas de traitement actif. Les soins de soutien sont autorisés.

Critère d'exclusion:

• Utilisation antérieure de pacritinib.
• Utilisation d'un autre inhibiteur de JAK dans les 28 jours suivant le C1D1 du pacritinib.
• Reçoit actuellement d'autres agents d'enquête. Les patients peuvent être éligibles après 28 jours de sevrage.
• Vous recevez actuellement des immunosuppresseurs (autres que les corticostéroïdes), des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) ou des inhibiteurs biologiques de cytokines. Les patients peuvent être éligibles après 28 jours de sevrage.
• Des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celle du pacritinib.
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A4. Les patients peuvent être éligibles après une période de sevrage de 28 jours (ou 5 demi-vies, selon la période la plus courte).
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans toutefois s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable ou une arythmie cardiaque incontrôlée.
• Enceinte et/ou allaitante. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours suivant le C1D1 ou un test de grossesse urinaire négatif dans les 3 jours suivant le C1D1.
• Infection virale active connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC).
• Patients atteints de tuberculose latente. Les patients doivent avoir un point T négatif lors du dépistage pour être éligibles.
• Événements hémorragiques cliniquement significatifs au cours des 3 mois précédents, à moins qu'ils ne soient provoqués (par exemple, en raison d'un traumatisme ou d'une intervention chirurgicale).