Pacritinibe em vacúolos, enzima ativadora de ubiqutina E1, síndrome ligada ao X, autoinflamatória, somática (VEXAS)

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter mutação UBA1 com uma frequência alélica variante (VAF) ≥ 2% detectada em um painel de sequenciamento de próxima geração e ter pelo menos uma das seguintes manifestações clínicas atuais ou passadas da síndrome VEXAS, conforme determinado pelo médico assistente:

  • erupção cutânea
  • vasculite
  • condrite
  • inflamação ocular/orbital (por exemplo, uveíte/irite, episclerite)
  • inflamação geniturinária (por exemplo, epididimite/orquite)
  • artrite/artralgias
  • inflamação pulmonar (por exemplo, alveolite / derrame pleural)
  • febre
  • trombose
  • esplenomegalia
  • hepatomegalia
  • miocardite ou pericardite
  • citopenias (definidas como hemoglobina <11 g/dL, plaquetas < 100 X 10^9 /L, OU contagem absoluta de neutrófilos <1,0 X 10^9 /L).
• Pacientes com síndrome VEXAS que nunca foram tratados com JAK-I serão elegíveis para se inscrever no estudo. Uma dose estável de corticosteroide deve ser mantida durante pelo menos 14 dias antes do início do pacritinib.
• Pacientes que foram previamente tratados com um JAK-I diferente do pacritinibe, ou que estão atualmente sendo tratados com um JAK-I diferente do pacritinibe, podem ser elegíveis após um intervalo de 28 dias se (i) seus sintomas não estiverem adequadamente controlados, conforme determinado pelo médico assistente, ou (ii) eles não foram capazes de reduzir gradualmente os corticosteróides para um equivalente a <10 mg de prednisona/dia e, na opinião do médico assistente, podem se beneficiar de uma alteração no JAK-I. Uma dose estável de corticosteroide deve ser mantida durante pelo menos 14 dias antes do início do pacritinib.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Status de desempenho ECOG ≤ 3.

• Função do órgão conforme definido abaixo:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Depuração de creatinina ≥ 30 mL/min por Cockcroft-Gault
• QTcF < 480 mseg.
• Os efeitos do pacritinib no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque o pacritinib demonstrou ser teratogénico em estudos com animais, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em utilizar contraceção adequada antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e durante 3 meses após a conclusão do tratamento do estudo. A contracepção hormonal já não é considerada altamente eficaz por si só, uma vez que o pacritinib é um indutor do CYP3A4 e acelera o metabolismo da progesterona. Os métodos contraceptivos considerados altamente eficazes para WOCBP que recebem pacritinibe são dispositivos intrauterinos, parceiro vasectomizado e abstinência sexual. Os contraceptivos hormonais (por exemplo, Depo-Provera) por si só não são considerados métodos contraceptivos altamente eficazes por si só quando em tratamento com pacritinibe; esses contraceptivos hormonais devem ser combinados com um método de barreira adicional (preservativo, diafragma com gel espermicida ou preservativos com espermicidas para serem considerados altamente eficazes. Outros métodos contraceptivos altamente eficazes incluem dispositivo intrauterino (DIU), oclusão tubária bilateral, vasectomia do parceiro ou abstinência sexual total. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.
• Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB ou de um representante legalmente autorizado, se aplicável.
• Pacientes com neoplasias mielodisplásicas (SMD) ou discrasias de células plasmáticas são elegíveis se não estiverem em tratamento ativo. Cuidados de suporte são permitidos.

Critério de exclusão:

• Uso prévio de pacritinibe.
• Uso de outro inibidor de JAK dentro de 28 dias após C1D1 de pacritinibe.
• Atualmente recebendo quaisquer outros agentes de investigação. Os pacientes podem ser elegíveis após um intervalo de 28 dias.
• Atualmente recebendo imunossupressores (exceto corticosteróides), medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença (DMARDs) ou inibidores biológicos de citocinas. Os pacientes podem ser elegíveis após um intervalo de 28 dias.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao pacritinibe.
• Uso simultâneo de inibidores ou indutores fortes do CYP3A4. Os pacientes podem ser elegíveis após um período de eliminação de 28 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais curto).
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável ou arritmia cardíaca não controlada.
• Grávida e/ou amamentando. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias após C1D1 ou teste de gravidez de urina negativo dentro de 3 dias após C1D1.
• Infecção viral ativa conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV).
• Pacientes com tuberculose latente. Os pacientes devem ter um T-Spot negativo durante a triagem para serem elegíveis.
• Eventos hemorrágicos clinicamente significativos nos últimos 3 meses, a menos que tenham sido provocados (por exemplo, devido a trauma ou cirurgia).