Pacritinib in vacuolen, E1 Ubiqutine-activerend enzym, X-gebonden, auto-inflammatoir, somatisch (VEXAS) syndroom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een UBA1-mutatie hebben met een variante allelfrequentie (VAF) van ≥ 2% gedetecteerd op een next-generation sequencing panel en ten minste één van de volgende huidige of vroegere klinische manifestaties van het VEXAS-syndroom hebben, zoals bepaald door de behandelende arts:

  • huiduitslag
  • vasculitis
  • chondritis
  • oculaire/orbitale ontsteking (bijv. uveïtis/iritis, episcleritis)
  • urogenitale ontsteking (bijv. epididymitis/orchitis)
  • artritis/artralgie
  • longontsteking (bijv. alveolitis/pleurale effusie)
  • koorts
  • trombose
  • splenomegalie
  • hepatomegalie
  • myocarditis of pericarditis
  • cytopenieën (gedefinieerd als hemoglobine <11 g/dl, bloedplaatjes < 100 x 10^9/l, OF absoluut aantal neutrofielen <1,0 x 10^9/l).
• Patiënten met het VEXAS-syndroom die nog nooit met een JAK-I zijn behandeld, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek. Een stabiele dosis corticosteroïden moet gedurende ten minste 14 dagen vóór aanvang van de behandeling met pacritinib worden gehandhaafd.
• Patiënten die eerder zijn behandeld met een andere JAK-I dan pacritinib, of die momenteel worden behandeld met een andere JAK-I dan pacritinib, kunnen in aanmerking komen na een wash-out van 28 dagen als (i) hun symptomen niet voldoende onder controle zijn, zoals bepaald door de behandelende arts, of (ii) zij zijn er niet in geslaagd de corticosteroïden af ​​te bouwen tot een equivalent van <10 mg prednison/dag, en kunnen naar de mening van de behandelende arts baat hebben bij een verandering in JAK-I. Een stabiele dosis corticosteroïden moet gedurende ten minste 14 dagen vóór aanvang van de behandeling met pacritinib worden gehandhaafd.
• Minimaal 18 jaar oud.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 3.

• Orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Creatinineklaring ≥ 30 ml/min volgens Cockcroft-Gault
• QTcF <480 msec.
• De effecten van pacritinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat uit dierstudies is gebleken dat pacritinib teratogeen is, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken vóór deelname aan het onderzoek, gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek en gedurende 3 maanden na voltooiing van de onderzoeksbehandeling. Hormonale anticonceptie wordt op zichzelf niet langer als zeer effectief beschouwd, aangezien pacritinib een CYP3A4-inductor is en het progesteronmetabolisme versnelt. De anticonceptiemethoden die als zeer effectief worden beschouwd voor WOCBP die pacritinib krijgen, zijn spiraaltjes, vasectomie van de partner en seksuele onthouding. Hormonale anticonceptiva (bijv. Depo-Provera) alleen worden op zichzelf niet als zeer effectieve anticonceptiemethoden beschouwd tijdens de behandeling met pacritinib; Dergelijke hormonale anticonceptiva moeten worden gecombineerd met een aanvullende barrièremethode (condoom, pessarium met zaaddodende gel of condooms met zaaddodende middelen) om als zeer effectief te worden beschouwd. Andere zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer een spiraaltje (spiraaltje), bilaterale occlusie van de eileiders, vasectomie van de partner of totale seksuele onthouding. Mocht een vrouw tijdens deelname aan dit onderzoek zwanger worden of vermoeden dat ze zwanger is, dan moet zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Vermogen om een ​​door de IRB goedgekeurd document met schriftelijke geïnformeerde toestemming of dat van een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger te begrijpen en te ondertekenen, indien van toepassing.
• Patiënten met myelodysplastische neoplasmata (MDS) of plasmaceldyscrasieën komen in aanmerking als zij geen actieve behandeling ondergaan. Ondersteunende zorg is toegestaan.

Uitsluitingscriteria:

• Eerder gebruik van pacritinib.
• Gebruik van een andere JAK-remmer binnen 28 dagen na C1D1-behandeling met pacritinib.
• Er worden momenteel geen andere onderzoeksagenten ontvangen. Patiënten kunnen in aanmerking komen na een wash-out van 28 dagen.
• Krijgt momenteel immunosuppressiva (anders dan corticosteroïden), ziektemodificerende antireumatische geneesmiddelen (DMARD’s) of biologische cytokineremmers. Patiënten kunnen in aanmerking komen na een wash-out van 28 dagen.
• Een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als pacritinib.
• Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers of -inductoren. Patiënten kunnen in aanmerking komen na een wash-outperiode van 28 dagen (of 5 halfwaardetijden, welke van de twee korter is).
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris of ongecontroleerde hartritmestoornissen.
• Zwanger en/of borstvoeding gevend. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen na C1D1 een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan, of binnen 3 dagen na C1D1 een negatieve zwangerschapstest in urine.
• Bekende actieve virale infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV).
• Patiënten met latente tuberculose. Patiënten moeten tijdens de screening een negatieve T-Spot hebben om in aanmerking te komen.
• Klinisch significante bloedingen binnen de voorafgaande 3 maanden, tenzij deze zijn uitgelokt (bijvoorbeeld als gevolg van een trauma of een operatie).