Pacritinib in Vacuoles, E1 Ubiqutin-aktiverende enzym, X-koblet, autoinflammatorisk, somatisk (VEXAS) syndrom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha UBA1-mutasjon med en variant allelfrekvens (VAF) på ≥ 2 % påvist på et neste generasjons sekvenseringspanel og ha minst én av følgende nåværende eller tidligere kliniske manifestasjoner av VEXAS-syndrom, som bestemt av den behandlende legen:

  • hudutslett
  • vaskulitt
  • kondritt
  • okulær/orbital betennelse (f.eks. uveitt/iritt, episkleritt)
  • genitourinær betennelse (f.eks. epididymitt/orkitt)
  • leddgikt/artralgier
  • lungebetennelse (f.eks. alveolitt/pleural effusjon)
  • feber
  • trombose
  • splenomegali
  • hepatomegali
  • myokarditt eller perikarditt
  • cytopenier (definert som hemoglobin <11 g/dL, blodplater < 100 X 10^9/L, ELLER absolutt nøytrofiltall <1,0 X 10^9/L).
• Pasienter med VEXAS-syndrom som aldri har blitt behandlet med JAK-I vil være kvalifisert til å melde seg på studien. En stabil kortikosteroiddose må opprettholdes i minst 14 dager før start av pacritinib.
• Pasienter som tidligere har blitt behandlet med en annen JAK-I enn pacritinib, eller som for tiden behandles med en annen JAK-I enn pacritinib, kan være kvalifisert etter en 28 dagers utvasking hvis enten (i) symptomene deres ikke er tilstrekkelig kontrollert, som bestemt av behandlende lege, eller (ii) de ikke har vært i stand til å trappe ned kortikosteroider til tilsvarende <10 mg prednison/dag, og etter den behandlende legens mening kan de ha nytte av en endring i JAK-I. En stabil kortikosteroiddose må opprettholdes i minst 14 dager før start av pacritinib.
• Minst 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 3.

• Organfunksjon som definert nedenfor:

  • Total bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Kreatininclearance ≥ 30 ml/min av Cockcroft-Gault
• QTcF < 480 msek.
• Effekten av pacritinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi pacritinib har vist seg å være teratogent i dyrestudier, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon før studiestart, for varigheten av studiedeltakelsen og i 3 måneder etter fullført studiebehandling. Hormonell prevensjon anses ikke lenger som svært effektiv alene, da pacritinib er en CYP3A4-induktor og akselerert progesteronmetabolisme. Prevensjonsmetodene som anses som svært effektive for WOCBP som mottar pacritinib er intrauterine enheter, vasektomisert partner og seksuell avholdenhet. Hormonelle prevensjonsmidler (f.eks. Depo-Provera) alene anses ikke som svært effektive prevensjonsmetoder alene når de er i behandling med pacritinib; Slike hormonelle prevensjonsmidler bør kombineres med en ekstra barrieremetode (kondom, diafragma med sæddrepende gel eller kondomer med sæddrepende midler for å anses som svært effektive. Andre svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer intrauterin enhet (IUD), bilateral tubal okklusjon, partnervasektomi eller total seksuell avholdenhet. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, må hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument eller dokumentet fra en juridisk autorisert representant, hvis aktuelt.
• Pasienter med myelodysplastiske neoplasmer (MDS) eller plasmacelledyskrasier er kvalifisert dersom de ikke gjennomgår aktiv behandling. Støttende omsorg er tillatt.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere bruk av pacritinib.
• Bruk av en annen JAK-hemmer innen 28 dager etter C1D1 av pacritinib.
• Mottar for øyeblikket andre undersøkelsesmidler. Pasienter kan være kvalifisert etter 28 dagers utvasking.
• Får for tiden immundempende midler (annet enn kortikosteroider), sykdomsmodifiserende antireumatiske legemidler (DMARDs) eller biologiske cytokinhemmere. Pasienter kan være kvalifisert etter 28 dagers utvasking.
• En historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som pacritinib.
• Samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere eller induktorer. Pasienter kan være kvalifisert etter utvaskingsperiode på 28 dager (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest).
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris eller ukontrollert hjertearytmi.
• Gravid og/eller ammer. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager etter C1D1 eller negativ uringraviditetstest innen 3 dager etter C1D1.
• Kjent aktiv virusinfeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV).
• Pasienter med latent tuberkulose. Pasienter må ha en negativ T-Spot under screening for å være kvalifisert.
• Klinisk signifikante blødningshendelser innen de foregående 3 månedene med mindre de er provosert (f.eks. på grunn av traumer eller kirurgi).