Pacritinib in Vakuolen, E1 Ubiqutin-aktivierendes Enzym, X-chromosomales, autoinflammatorisches, somatisches (VEXAS) Syndrom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine UBA1-Mutation mit einer Varianten-Allel-Häufigkeit (VAF) von ≥ 2 % aufweisen, die in einem Sequenzierungspanel der nächsten Generation nachgewiesen wurde, und mindestens eine der folgenden aktuellen oder früheren klinischen Manifestationen des VEXAS-Syndroms aufweisen, wie vom behandelnden Arzt festgestellt:

  • Hautausschlag
  • Vaskulitis
  • Chondritis
  • Augen-/Orbitalentzündung (z. B. Uveitis/Iritis, Episkleritis)
  • Urogenitalentzündung (z. B. Nebenhodenentzündung/Orchitis)
  • Arthritis/Arthralgien
  • Lungenentzündung (z. B. Alveolitis/Pleuraerguss)
  • Fieber
  • Thrombose
  • Splenomegalie
  • Hepatomegalie
  • Myokarditis oder Perikarditis
  • Zytopenien (definiert als Hämoglobin <11 g/dl, Blutplättchen < 100 x 10^9/l oder absolute Neutrophilenzahl <1,0 x 10^9/l).
• Patienten mit VEXAS-Syndrom, die noch nie mit einem JAK-I behandelt wurden, können sich für die Studie anmelden. Eine stabile Kortikosteroiddosis muss mindestens 14 Tage vor Beginn der Pacritinib-Therapie aufrechterhalten werden.
• Patienten, die zuvor mit einem anderen JAK-I als Pacritinib behandelt wurden oder derzeit mit einem anderen JAK-I als Pacritinib behandelt werden, können nach einer Auswaschphase von 28 Tagen berechtigt sein, wenn entweder (i) ihre Symptome nicht ausreichend kontrolliert werden, wie vom behandelnden Arzt festgestellt, oder (ii) sie konnten die Kortikosteroide nicht auf ein Äquivalent von <10 mg Prednison/Tag reduzieren und könnten nach Meinung des behandelnden Arztes von einer Änderung des JAK-I profitieren. Eine stabile Kortikosteroiddosis muss mindestens 14 Tage vor Beginn der Pacritinib-Therapie aufrechterhalten werden.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 3.

• Organfunktion wie unten definiert:

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min nach Cockcroft-Gault
• QTcF < 480 ms.
• Die Auswirkungen von Pacritinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil sich Pacritinib in Tierstudien als teratogen erwiesen hat, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für 3 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen. Die alleinige hormonelle Empfängnisverhütung gilt nicht mehr als hochwirksam, da Pacritinib ein CYP3A4-Induktor ist und den Progesteronstoffwechsel beschleunigt. Die Verhütungsmethoden, die bei WOCBP, die Pacritinib erhalten, als äußerst wirksam gelten, sind Intrauterinpessare, die Vasektomie des Partners und sexuelle Abstinenz. Hormonelle Kontrazeptiva (z. B. Depo-Provera) allein gelten bei der Behandlung mit Pacritinib nicht als hochwirksame Verhütungsmethode; Solche hormonellen Kontrazeptiva sollten mit einer zusätzlichen Barrieremethode (Kondom, Diaphragma mit Spermizidgel oder Kondome mit Spermiziden) kombiniert werden, um als hochwirksam zu gelten. Weitere hochwirksame Verhütungsmethoden sind Intrauterinpessar (IUP), bilateraler Tubenverschluss, Partnervasektomie oder völlige sexuelle Abstinenz. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit, eine vom IRB genehmigte schriftliche Einverständniserklärung oder gegebenenfalls die eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen.
• Patienten mit myelodysplastischen Neoplasien (MDS) oder Plasmazelldyskrasien sind berechtigt, wenn sie sich keiner aktiven Behandlung unterziehen. Unterstützende Pflege ist zulässig.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Anwendung von Pacritinib.
• Verwendung eines anderen JAK-Inhibitors innerhalb von 28 Tagen nach C1D1 von Pacritinib.
• Derzeit werden keine weiteren Ermittlungsbeamten empfangen. Patienten können nach 28-tägiger Auswaschphase berechtigt sein.
• Sie erhalten derzeit Immunsuppressiva (außer Kortikosteroiden), krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) oder biologische Zytokininhibitoren. Patienten können nach 28-tägiger Auswaschphase berechtigt sein.
• Eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Pacritinib zurückzuführen sind.
• Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren. Patienten können nach einer Auswaschphase von 28 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) berechtigt sein.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder unkontrollierte Herzrhythmusstörungen.
• Schwanger und/oder stillend. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen nach C1D1 einen negativen Serum-Schwangerschaftstest oder innerhalb von 3 Tagen nach C1D1 einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben.
• Bekannte aktive Virusinfektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV).
• Patienten mit latenter Tuberkulose. Patienten müssen während des Screenings einen negativen T-Punkt aufweisen, um teilnahmeberechtigt zu sein.
• Klinisch signifikante Blutungsereignisse innerhalb der letzten 3 Monate, sofern sie nicht provoziert wurden (z. B. aufgrund eines Traumas oder einer Operation).