Pacritinib en vacuolas, síndrome de la enzima activadora de ubiqutina E1, ligado al cromosoma X, autoinflamatorio, somático (VEXAS)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener una mutación UBA1 con una frecuencia de alelo variante (VAF) de ≥ 2% detectada en un panel de secuenciación de próxima generación y tener al menos una de las siguientes manifestaciones clínicas actuales o pasadas del síndrome VEXAS, según lo determine el médico tratante:

  • erupción cutanea
  • vasculitis
  • condritis
  • Inflamación ocular/orbitaria (por ejemplo, uveítis/iritis, epiescleritis)
  • inflamación genitourinaria (por ejemplo, epididimitis/orquitis)
  • artritis/artralgias
  • inflamación pulmonar (por ejemplo, alveolitis/derrame pleural)
  • fiebre
  • trombosis
  • esplenomegalia
  • hepatomegalia
  • miocarditis o pericarditis
  • citopenias (definidas como hemoglobina <11 g/dL, plaquetas <100 X 10^9 /L, O recuento absoluto de neutrófilos <1,0 X 10^9 /L).
• Los pacientes con síndrome VEXAS que nunca hayan sido tratados con JAK-I serán elegibles para inscribirse en el estudio. Se debe mantener una dosis estable de corticosteroides durante al menos 14 días antes del inicio de pacritinib.
• Los pacientes que hayan sido tratados previamente con un JAK-I distinto de pacritinib, o que actualmente estén siendo tratados con un JAK-I distinto de pacritinib, pueden ser elegibles después de un período de lavado de 28 días si (i) sus síntomas no se controlan adecuadamente, según lo determine el médico tratante, o (ii) no han podido reducir los corticosteroides a un equivalente de <10 mg de prednisona/día y, en opinión del médico tratante, pueden beneficiarse de un cambio en JAK-I. Se debe mantener una dosis estable de corticosteroides durante al menos 14 días antes del inicio de pacritinib.
• Al menos 18 años de edad.
• Estado funcional ECOG ≤ 3.

• Función de los órganos como se define a continuación:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x UILN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x UILN
  • Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min según Cockcroft-Gault
• QTcF < 480 ms.
• Se desconocen los efectos de pacritinib en el feto humano en desarrollo. Por este motivo y porque se demostró que pacritinib es teratogénico en estudios con animales, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 3 meses posteriores a la finalización del tratamiento del estudio. La anticoncepción hormonal por sí sola ya no se considera muy eficaz, ya que pacritinib es un inductor del CYP3A4 y acelera el metabolismo de la progesterona. Los métodos anticonceptivos considerados altamente efectivos para las WOCBP que reciben pacritinib son los dispositivos intrauterinos, la pareja vasectomizada y la abstinencia sexual. Los anticonceptivos hormonales (p. ej., Depo-Provera) por sí solos no se consideran métodos anticonceptivos muy eficaces cuando se tratan con pacritinib; Estos anticonceptivos hormonales deben combinarse con un método de barrera adicional (condón, diafragma con gel espermicida o condones con espermicidas para que se consideren altamente eficaces). Otros métodos anticonceptivos muy eficaces incluyen el dispositivo intrauterino (DIU), la oclusión tubárica bilateral, la vasectomía en pareja o la abstinencia sexual total. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB o el de un representante legalmente autorizado, si corresponde.
• Los pacientes con neoplasias mielodisplásicas (MDS) o discrasias de células plasmáticas son elegibles si no están recibiendo tratamiento activo. Se permiten cuidados de apoyo.

Criterio de exclusión:

• Uso previo de pacritinib.
• Uso de otro inhibidor de JAK dentro de los 28 días posteriores a C1D1 de pacritinib.
• Actualmente recibiendo otros agentes en investigación. Los pacientes pueden ser elegibles después de un período de lavado de 28 días.
• Actualmente recibe inmunosupresores (distintos de los corticosteroides), fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) o inhibidores biológicos de citocinas. Los pacientes pueden ser elegibles después de un período de lavado de 28 días.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a pacritinib.
• Uso concomitante de inhibidores o inductores potentes de CYP3A4. Los pacientes pueden ser elegibles después de un período de lavado de 28 días (o 5 vidas medias, lo que sea más corto).
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable o arritmia cardíaca no controlada.
• Embarazadas y/o lactantes. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores a C1D1 o una prueba de embarazo en orina negativa dentro de los 3 días posteriores a C1D1.
• Infección viral activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC).
• Pacientes con tuberculosis latente. Los pacientes deben tener un punto T negativo durante la evaluación para ser elegibles.
• Eventos hemorrágicos clínicamente significativos dentro de los 3 meses anteriores, a menos que hayan sido provocados (p. ej., debido a un traumatismo o cirugía).