Pacritinib ve vakuolách, E1 enzym aktivující ubiqutin, X-vázaný, autozánětlivý, somatický (VEXAS) syndrom

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít mutaci UBA1 s frekvencí variantní alely (VAF) ≥ 2 % detekovanou na panelu sekvenování nové generace a musí mít alespoň jeden z následujících současných nebo minulých klinických projevů syndromu VEXAS, jak určí ošetřující lékař:

  • vyrážka
  • vaskulitida
  • chondritida
  • zánět oka/orbity (např. uveitida/iritida, episkleritida)
  • zánět urogenitálního systému (např. epididymitida/orchitida)
  • artritida/artralgie
  • zánět plic (např. alveolitida/pleurální výpotek,)
  • horečka
  • trombóza
  • splenomegalie
  • hepatomegalie
  • myokarditida nebo perikarditida
  • cytopenie (definované jako hemoglobin <11 g/dl, krevní destičky < 100 x 10^9 /l, NEBO absolutní počet neutrofilů <1,0 x 10^9 /l).
• Do studie se budou moci zapsat pacienti se syndromem VEXAS, kteří nikdy nebyli léčeni JAK-I. Stabilní dávka kortikosteroidů musí být udržována po dobu nejméně 14 dnů před zahájením léčby pakritinibem.
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni jiným JAK-I než pakritinibem, nebo kteří jsou v současné době léčeni jiným JAK-I než pakritinibem, mohou být způsobilí po 28denním vymývání, pokud (i) jejich příznaky nejsou adekvátně kontrolovány, jak určí ošetřující lékař, nebo (ii) nebyli schopni snížit kortikosteroidy na ekvivalent <10 mg prednisonu/den a podle názoru ošetřujícího lékaře mohou mít prospěch ze změny JAK-I. Stabilní dávka kortikosteroidů musí být udržována po dobu nejméně 14 dnů před zahájením léčby pakritinibem.
• Minimálně 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤ 3.

• Funkce orgánu, jak je definována níže:

  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaulta
• QTcF < 480 ms.
• Účinky pakritinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože se ve studiích na zvířatech ukázalo, že pacritinib je teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po dokončení léčby ve studii. Hormonální antikoncepce se již sama o sobě nepovažuje za vysoce účinnou, protože pakritinib je induktor CYP3A4 a zrychluje metabolismus progesteronu. Antikoncepční metody považované za vysoce účinné pro WOCBP, kteří dostávají pacritinib, jsou nitroděložní tělíska, vasektomie partnera a sexuální abstinence. Samotná hormonální antikoncepce (např. Depo-Provera) se při léčbě pakritinibem sama o sobě nepovažuje za vysoce účinné metody antikoncepce; taková hormonální antikoncepce by měla být kombinována s další bariérovou metodou (kondom, diafragma se spermicidním gelem nebo kondomy se spermicidy, které mají být považovány za vysoce účinné. Mezi další vysoce účinné antikoncepční metody patří nitroděložní tělísko (IUD), bilaterální uzávěr vejcovodu, partnerská vazektomie nebo úplná sexuální abstinence. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB nebo dokument zákonně oprávněného zástupce, je-li to relevantní.
• Pacienti s myelodysplastickými novotvary (MDS) nebo dyskrazií plazmatických buněk jsou způsobilí, pokud nepodstupují aktivní léčbu. Podpůrná péče je povolena.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí použití pakritinibu.
• Použití jiného inhibitoru JAK do 28 dnů od C1D1 pakritinibu.
• V současné době přijímám další vyšetřovací agenty. Pacienti mohou být způsobilí po 28 dnech vymývání.
• V současné době dostává imunosupresiva (jiná než kortikosteroidy), chorobu modifikující antirevmatická léčiva (DMARD) nebo biologické inhibitory cytokinů. Pacienti mohou být způsobilí po 28 dnech vymývání.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako pacritinib.
• Současné užívání silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4. Pacienti mohou být způsobilí po vymývací periodě 28 dnů (nebo 5 poločasech, podle toho, co je kratší).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris nebo nekontrolovanou srdeční arytmii.
• Těhotné a/nebo kojící. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od C1D1 nebo negativní těhotenský test z moči do 3 dnů od C1D1.
• Známá aktivní virová infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV).
• Pacienti s latentní tuberkulózou. Aby byli pacienti způsobilí, musí mít během screeningu negativní T-spot.
• Klinicky významné krvácivé příhody během předchozích 3 měsíců, pokud nebyly vyprovokovány (např. v důsledku traumatu nebo chirurgického zákroku).