Pakrytynib w wakuolach, E1 Enzym aktywujący ubikwitynę, związany z chromosomem X, zespół autozapalny, somatyczny (VEXAS)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć mutację UBA1 z częstością alleli wariantowych (VAF) ≥ 2% wykrytą w panelu sekwencjonowania nowej generacji i mieć co najmniej jeden z następujących obecnych lub przeszłych objawów klinicznych zespołu VEXAS, ustalony przez lekarza prowadzącego:

  • wysypka na skórze
  • zapalenie naczyń
  • zapalenie chrząstki
  • zapalenie oka/oczodołu (np. zapalenie błony naczyniowej oka/tęczówki, zapalenie nadtwardówki)
  • zapalenie układu moczowo-płciowego (np. zapalenie najądrza/zapalenie jąder)
  • zapalenie stawów/bóle stawów
  • zapalenie płuc (np. zapalenie pęcherzyków płucnych/wysięk opłucnowy)
  • gorączka
  • zakrzepica
  • splenomegalia
  • hepatomegalia
  • zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie osierdzia
  • cytopenie (definiowane jako hemoglobina <11 g/dl, płytki krwi < 100 x 10^9 /l lub bezwzględna liczba neutrofilów <1,0 x 10^9 /l).
• Do badania będą uprawnieni pacjenci z zespołem VEXAS, którzy nigdy nie byli leczeni JAK-I. Stałą dawkę kortykosteroidów należy utrzymywać przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia pakrytynibem.
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni JAK-I innym niż pakrytynib lub którzy są obecnie leczeni JAK-I innym niż pakrytynib, mogą kwalifikować się po 28-dniowym okresie wypłukania, jeśli: (i) ich objawy nie są odpowiednio kontrolowane; zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego lub (ii) nie byli w stanie zmniejszyć dawki kortykosteroidów do dawki równoważnej <10 mg prednizonu na dobę i w opinii lekarza prowadzącego mogą odnieść korzyść ze zmiany JAK-I. Stałą dawkę kortykosteroidów należy utrzymywać przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia pakrytynibem.
• Co najmniej 18 lat.
• Stan sprawności ECOG ≤ 3.

• Funkcja narządu zdefiniowana poniżej:

  • Całkowita bilirubina ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min według Cockcrofta-Gaulta
• QTcF < 480 ms.
• Nie jest znany wpływ paktynibu na rozwijający się płód ludzki. Z tego powodu oraz dlatego, że w badaniach na zwierzętach wykazano teratogenność pakrytynibu, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed przystąpieniem do badania, przez cały okres udziału w badaniu i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia objętego badaniem. Antykoncepcja hormonalna nie jest już uważana za wysoce skuteczną, samą w sobie, ponieważ pakrytynib jest induktorem CYP3A4 i przyspiesza metabolizm progesteronu. Metody antykoncepcji uważane za wysoce skuteczne w przypadku WOCBP otrzymujących pakrytynib to wkładki wewnątrzmaciczne, partner po wazektomii i abstynencja seksualna. Same hormonalne środki antykoncepcyjne (np. Depo-Provera) nie są uważane za wysoce skuteczne metody antykoncepcji stosowane samodzielnie w leczeniu pakrytynibem; takie hormonalne środki antykoncepcyjne należy łączyć z dodatkową metodą mechaniczną (prezerwatywa, diafragma z żelem plemnikobójczym lub prezerwatywy ze środkami plemnikobójczymi, aby uznać je za wysoce skuteczne). Inne wysoce skuteczne metody antykoncepcji obejmują wkładkę wewnątrzmaciczną (IUD), obustronne zamknięcie jajowodów, wazektomię partnerską lub całkowitą abstynencję seksualną. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w trakcie udziału w tym badaniu, musi natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody lub dokumentu prawnie upoważnionego przedstawiciela, jeśli ma to zastosowanie.
• Do badania kwalifikują się pacjenci z nowotworami mielodysplastycznymi (MDS) lub dyskrazją komórek plazmatycznych, jeśli nie są poddawani aktywnemu leczeniu. Dozwolona jest opieka wspomagająca.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze stosowanie paktytynibu.
• Zastosowanie innego inhibitora JAK w ciągu 28 dni od C1D1 pakrytynibu.
• Obecnie otrzymujemy innych agentów badawczych. Pacjenci mogą kwalifikować się do badania po 28 dniach wypłukania.
• Obecnie otrzymuje leki immunosupresyjne (inne niż kortykosteroidy), leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARD) lub biologiczne inhibitory cytokin. Pacjenci mogą kwalifikować się do badania po 28 dniach wypłukania.
• Reakcje alergiczne w wywiadzie na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do pakrytynibu.
• Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4. Pacjenci mogą się kwalifikować po okresie wymywania wynoszącym 28 dni (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy).
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna lub niekontrolowana arytmia serca.
• Ciąża i/lub karmienie piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni od C1D1 lub ujemny test ciążowy z moczu w ciągu 3 dni od C1D1.
• Znana aktywna infekcja wirusowa ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).
• Pacjenci z utajoną gruźlicą. Aby kwalifikować się do badania, pacjenci muszą mieć ujemny punkt T podczas badania przesiewowego.
• Klinicznie istotne krwawienia w ciągu ostatnich 3 miesięcy, chyba że zostały sprowokowane (np. w wyniku urazu lub operacji).