Пакритиниб в вакуолях, убиквитин-активирующий фермент Е1, Х-сцепленный аутовоспалительный соматический (VEXAS) синдром

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь мутацию UBA1 с частотой вариантного аллеля (VAF) ≥ 2%, обнаруженную на панели секвенирования следующего поколения, и иметь по крайней мере одно из следующих текущих или прошлых клинических проявлений синдрома VEXAS, как определено лечащим врачом:

  • кожная сыпь
  • васкулит
  • хондрит
  • воспаление глаз/орбит (например, увеит/ирит, эписклерит)
  • воспаление мочеполовой системы (например, эпидидимит/орхит)
  • артрит/артралгии
  • воспаление легких (например, альвеолит/плевральный выпот)
  • высокая температура
  • тромбоз
  • спленомегалия
  • гепатомегалия
  • миокардит или перикардит
  • цитопения (определяемая как гемоглобин <11 г/дл, тромбоциты < 100 X 10^9 /л, ИЛИ абсолютное количество нейтрофилов <1,0 X 10^9 /л).
• Пациенты с синдромом VEXAS, которые никогда не получали лечение JAK-I, будут иметь право на участие в исследовании. Стабильную дозу кортикостероидов необходимо поддерживать в течение как минимум 14 дней до начала приема пакритиниба.
• Пациенты, которые ранее получали лечение JAK-I, кроме пакритиниба, или которые в настоящее время получают лечение JAK-I, кроме пакритиниба, могут иметь право на участие в программе после 28-дневного отмывания, если либо (i) их симптомы не контролируются должным образом, по решению лечащего врача, или (ii) они не смогли снизить дозу кортикостероидов до эквивалента <10 мг преднизолона/день, и, по мнению лечащего врача, изменение уровня JAK-I может принести пользу. Стабильную дозу кортикостероидов необходимо поддерживать в течение как минимум 14 дней до начала приема пакритиниба.
• Возраст не менее 18 лет.
• Состояние работоспособности ECOG ≤ 3.

• Функция органа, как определено ниже:

  • Общий билирубин ≤ 1,5 x IULN
  • АСТ(СГОТ)/АЛТ(СГПТ) ≤ 3,0 x IULN
  • Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин по Кокрофту-Голту
• QTcF < 480 мс.
• Влияние пакритиниба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку в исследованиях на животных было показано, что пакритиниб тератогенен, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватные методы контрацепции до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 3 месяцев после завершения исследуемого лечения. Гормональная контрацепция больше не считается высокоэффективной сама по себе, поскольку пакритиниб является индуктором CYP3A4 и ускоряет метаболизм прогестерона. Методами контрацепции, которые считаются высокоэффективными для WOCBP, получающих пакритиниб, являются внутриматочные спирали, вазэктомия партнера и половое воздержание. Гормональные контрацептивы (например, Депо-Провера) сами по себе не считаются высокоэффективными методами контрацепции при лечении пакритинибом; такие гормональные контрацептивы следует сочетать с дополнительным барьерным методом (презерватив, диафрагма со спермицидным гелем или презервативы со спермицидами, чтобы считать их высокоэффективными). Другие высокоэффективные методы контрацепции включают внутриматочную спираль (ВМС), двустороннюю окклюзию маточных труб, вазэктомию партнера или полное половое воздержание. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ об информированном согласии или документ законного представителя, если применимо.
• Пациенты с миелодиспластическими новообразованиями (МДС) или дискразией плазматических клеток имеют право на участие, если они не проходят активное лечение. Разрешен поддерживающий уход.

Критерий исключения:

• Предыдущее применение пакритиниба.
• Использование другого ингибитора JAK в течение 28 дней после C1D1 пакритиниба.
• В настоящее время получает любые другие следственные агенты. Пациенты могут иметь право на участие в исследовании после 28-дневного отмывания.
• В настоящее время принимает иммунодепрессанты (кроме кортикостероидов), модифицирующие течение заболевания противоревматические препараты (DMARD) или биологические ингибиторы цитокинов. Пациенты могут иметь право на участие в исследовании после 28-дневного отмывания.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с пакритинибом.
• Одновременное применение сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4. Пациенты могут иметь право на участие в исследовании после периода вымывания, продолжающегося 28 дней (или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что короче).
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или неконтролируемую сердечную аритмию.
• Беременность и/или кормление грудью. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 7 дней после C1D1 или отрицательный тест на беременность в моче в течение 3 дней после C1D1.
• Известная активная вирусная инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС).
• Больные латентным туберкулезом. Чтобы иметь право на участие в программе, пациенты должны иметь отрицательный результат Т-пятна во время скрининга.
• Клинически значимые кровотечения в течение предшествующих 3 месяцев, если они не были спровоцированы (например, травмой или хирургическим вмешательством).