RhPDGF-BB:llä tehostetun kollageenitulpan arviointi perianaalisen fistelin paranemiseen

Perianaalinen fisteli on yleinen kolorektaalinen sairaus, jonka ilmaantuvuus on 9 tapausta 100 000:ta kohti. Useimmat perianaaliset fistelit ovat peräisin peräaukon paiseesta, joka ei parane kunnolla ja jota hoidetaan pääasiassa kirurgisilla toimenpiteillä. Leikkauksen tyyppi ja paranemisnopeus riippuvat fistelin luokittelusta yksinkertaiseksi tai monimutkaiseksi ja siihen liittyvän sulkijalihaksen osuudesta. Toiseksi yleisin perianaalifistelin syy johtuu Crohnin taudista (CD), kroonisesta tulehduksellisesta sairaudesta, jonka vuosittainen ilmaantuvuus on arviolta 3–20 tapausta 100 000:ta kohden. Noin 20 %:lle CD-potilaista kehittyy perianaalinen fisteli 10 vuoden kuluessa diagnoosista. CD:hen liittyvät perianaaliset fistelit ovat kroonisen suolistotulehduksen vakava komplikaatio, ja ne perustuvat farmakologisten hoitojen ja kirurgisten toimenpiteiden yhdistelmään, mutta silti kolmasosa CD:hen liittyvistä fisteleistä jää parantumatta.

Tässä vaiheen II kliinisessä tutkimuksessa arvioidaan rhPDGF-BB:llä tehostetun kollageenitulpan suorituskykyä, alustavaa turvallisuutta ja tehoa ja toteutettavuutta verrattuna rutiinihoitoon parantuvissa monimutkaisissa perianaalisissa fistelissä, joihin ei voida tehdä fistulotomiaa. Tämä prospektiivinen, sokkoutettu, yhden paikan tutkimuksessa satunnaistetaan osallistujat, 2:1 interventio vs. kontrolli, kahteen haaraan, jossa verrataan rhPDGF-BB:llä tehostettua kollageenitulppaa rutiininomaisiin hoitotoimenpiteisiin ja kerrotaan osallistujat fistelien etiologian, Crohnin tai idiopaattisen, mukaan. Rutiinihoito sisältää tyhjennyksen poiston ja luonnollisen parantamisen Crohnin fisteleihin tai COOK Biotechin Biodesign® Anal Fistula Plug -implantaatti idiopaattisiin fisteleihin. Sekä ei-CD (idiopaattinen) että CD:hen liittyvien fisteleiden kohdalla löysä seton on tehokas ensilinjan hoito, joka helpottaa paiseen valumista, estää paiseen uusiutumista ja lisää onnistuneen paranemisen mahdollisuuksia. Setonin asettamisen jälkeen terapeuttiset interventiot idiopaattisiin ja CD-peräisiin fisteleihin vaihtelevat, ja yleiset paranemisnopeudet vaihtelevat suuresti kirjallisuudessa. CD:hen liittyvien perianaalisten fisteleiden tulokset setonin interventiolla raportoivat onnistumisasteen välillä 14–81 % ja idiopaattisten perianaalisten fisteleiden, joissa on peräaukon fistelitulppa interventio, tulokset ovat hyvin samankaltaisia, ja onnistumisprosentti on 15,8–72,7 %.

Rekrytoinnin ja suostumuksen antamisen jälkeen osallistujat satunnaistetaan ja ajoitetaan perusmenettelyyn. Satunnaistuslohkoja, joiden koko on 3 (2:1 interventio kontrolliin) kussakin kerroksessa (idiopaattinen vs. CD:hen liittyvä), käytetään, ja potilas sokennetaan. Tutkija ei sokeudu, koska valvonta- ja interventiomenettelyt ovat erilaisia. Perusmenettelyn jälkeen osallistujat palaavat sokean lääkärin suorittamaan tulosarviointiin kuukauden, kolmen ja kuuden kuukauden kuluttua ja täyttävät viikoittaisen osallistujakyselyn kotoa käsin. Jokaisella tutkimuskäynnillä sokeutunut lääkäri suorittaa kliinisen tutkimuksen ulkoisesta aukosta arvioidakseen tulehduksen, vedenpoiston ja epitelisoitumisen, ottaa kliiniset valokuvat ja keskustella mahdollisista haittatapahtumista (vain 1 kuukauden ja 3 kuukauden käynnit). Kolmen kuukauden tutkimuskäynnillä sokeutunut lääkäri määrittää, onko fisteli täysin parantunut, ja tämä dokumentoidaan tutkimustietokantaan. Kuuden kuukauden viimeisellä tutkimuskäynnillä sokeutunut lääkäri arvioi fistelin uusiutumisen tarkastelemalla ulkopuolista aukkoa, ja tämä dokumentoidaan tutkimustietokantaan.

Jos fisteli ei parane 3 kuukauden tutkimuskäynnillä ja osallistuja on tutkimuksen kontrollihaarassa, hän saavuttaa päätepisteensä kontrollina ja heillä on mahdollisuus siirtyä tutkimushaaraan ja saada tutkimusinterventio. Näille osallistujille asetetaan ensin toinen tyhjennysletku fistelikanavaansa noin 3 viikoksi ja heille suunnitellaan interventiomenettelyä, rhPDGF-BB:llä tehostetun kollageenitulpan implantointia. Tämä ryhmä aloittaa uudelleen vierailulla 2 menettelyä varten ja palaa kaikille toimenpiteen jälkeisille opintokäynneille 3-5 1, 3 ja 6 kuukauden kuluttua. Niiden tulosmittauksia seurataan ja dokumentoidaan, ja he suorittavat viikoittaiset osallistujatutkimukset, mutta niiden tuloksia ei sisällytetä alkuperäisen satunnaistetun osallistujadatan alkuanalyyseihin. Tätä pidetään tutkimusintervention laajennettuna avoimena käyttönä, eikä se viivytä tulosten raportoimista alkuperäisen interventio- ja kontrolliryhmien paranemisen vertailusta kolmen kuukauden kohdalla. Niiden tulosmittaukset analysoidaan ja raportoidaan erikseen.

Näiden kahden potilasryhmän, idiopaattisten ja CD:hen liittyvien monimutkaisten perianaalifisteleiden, luonnollinen historia ja todelliset tapausmäärät ohjasivat tavoitteiden, tulosten ja otoskoon suunnittelua, jotta tämä pilottitutkimus voitaisiin saada päätökseen noin 15 kuukaudessa. Pieni, 2:1 satunnaistettu rinnakkainen käsivarsi valittiin alustavan suorituskyvyn, turvallisuuden, tehokkuuden ja toteutettavuuden arvioimiseksi. Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida rhPDGF-BB:llä tehostetun kollageenitulpan teknistä suorituskykyä monimutkaisten perianaalisten fisteleiden hoidossa etiologiasta riippumatta. Tämä tulosmitta määritellään rhPDGF:llä tehostetun kollageenitulpan onnistumisena ilman interventioon liittyviä vakavia haittatapahtumia. Menettelyn komplikaatioita ovat, mutta niihin rajoittumatta, akuutti infektio, tulpan irtoaminen tai pursotus ja fistelikanavan paranemattomuus. Toissijaiset tavoitteet, jotka keskittyvät tämän hoidon potentiaaliseen tehokkuuteen, sisältävät ositetut alaryhmäanalyysit idiopaattisista ja CD:hen liittyvistä fisteleistä, jotka johtuvat eroista luonnossa ja mahdollisista eroista rutiinihoidon tuloksissa näissä kahdessa ryhmässä. Lisäksi kerrostettu, satunnaistettu suunnittelu edistää etiologioiden tasapainoa tutkimusryhmissä. Tässä pilotissa julkaistuja tietoja ja tutkijan todellista kokemusta näiden potilaiden paranemisesta käytettiin sellaisten tavoitteiden ja tulosten suunnitteluun, jotka ohjaavat suurempaa, lopullisempaa seurantatutkimusta, jossa tehokkuuden arviointi voi sisältää tai ei välttämättä sisällä molempia etiologioita. Kun otetaan huomioon erilaisten perianaalisten fistelityyppien, anatomisten esitysten ja hoitomenetelmien lukumäärä, sisällyttämiskriteerit ovat erityisiä fisteleille, jotka ovat yksi jatkuva kanava, joille on asennettu tyhjennysletku ja joita ei voida soveltaa fistulotomiaan etiologiasta riippumatta. Tutkimuksen suunnittelu, kontrolliryhmät ja sisällyttämiskriteerit tukevat päätepisteanalyysejä 1, 3 ja 6 kuukauden kuluttua toimenpiteestä, jotka perustuvat perianaalisten fistelien paranemista, remissiota ja uusiutumista koskeviin historiallisiin tietoihin.