Ocena czopu kolagenowego wzmocnionego RhPDGF-BB pod kątem gojenia przetoki okołoodbytowej

Przetoka okołoodbytowa jest częstą chorobą jelita grubego, występującą z częstością 9 przypadków na 100 000 osób. Większość przetok okołoodbytniczych powstaje w wyniku ropnia odbytu, który nie goi się prawidłowo i leczy się go głównie zabiegami chirurgicznymi. Rodzaj operacji i szybkość gojenia zależą od klasyfikacji przetoki jako prostej lub złożonej oraz od proporcji zajętego mięśnia zwieracza. Drugą najczęstszą przyczyną przetoki okołoodbytniczej jest choroba Leśniowskiego-Crohna (CD), przewlekła choroba zapalna, której roczna zapadalność szacuje się na 3 do 20 przypadków na 100 000. U około 20% pacjentów z CD w ciągu 10 lat od rozpoznania rozwinie się przetoka okołoodbytnicza. Przetoki okołoodbytnicze związane z CD są poważnym powikłaniem przewlekłego zapalenia jelit i wymagają połączenia terapii farmakologicznych z interwencjami chirurgicznymi, ale wciąż jedna trzecia przetok związanych z CD pozostaje niezagojona.

To badanie kliniczne fazy II oceni skuteczność, wstępne bezpieczeństwo i skuteczność oraz wykonalność zatyczki kolagenowej wzmocnionej rhPDGF-BB w porównaniu z rutynową pielęgnacją w przypadku gojenia się skomplikowanych przetok okołoodbytniczych, które nie kwalifikują się do przetoki okołoodbytniczej. To prospektywne, zaślepione, jednoośrodkowe badanie losowo przydzieli uczestników, w proporcji 2:1 interwencja w porównaniu z grupą kontrolną, do dwóch ramion porównujących zatyczkę kolagenową wzmocnioną rhPDGF-BB z rutynowymi procedurami pielęgnacyjnymi i podzieli uczestników na straty według etiologii przetoki, choroby Leśniowskiego-Crohna lub idiopatycznej. Rutynowa pielęgnacja obejmuje drenujące usunięcie setonu i naturalne gojenie przetok Leśniowskiego-Crohna lub implant zatyczki do przetoki odbytu Biodesign® firmy COOK Biotech w przypadku przetok idiopatycznych. Zarówno w przypadku przetok niezwiązanych z CD (idiopatycznych), jak i przetok związanych z CD, luźny seton jest skutecznym leczeniem pierwszego rzutu, ułatwiającym drenaż ropnia, zapobiegającym nawrotom ropnia i zwiększającym szansę na pomyślne wygojenie. Po umieszczeniu setonu metody leczenia przetok idiopatycznych i związanych z CD różnią się, a ogólny wskaźnik gojenia jest bardzo zróżnicowany w literaturze. Wyniki w przypadku przetok okołoodbytniczych związanych z CD w przypadku interwencji setonowej wskaźnik powodzenia wynosił od 14 do 81%, a w przypadku idiopatycznych przetok okołoodbytniczych z interwencją zatyczki odbytowej są bardzo podobne, a wskaźnik powodzenia wynosił od 15,8 do 72,7%.

Po rekrutacji i wyrażeniu zgody uczestnicy zostaną losowo przydzieleni i zakwalifikowani do procedury podstawowej. Wykorzystane zostaną bloki randomizacji wielkości 3 (interwencja 2:1 w celu kontroli) w każdej warstwie (idiopatyczna w porównaniu z związaną z CD), a pacjent zostanie zaślepiony. Badacz nie zostanie oślepiony, ponieważ procedury kontrolne i interwencyjne są różne. Zgodnie z procedurą wyjściową uczestnicy powrócą do zaślepionego lekarza w celu oceny wyników po miesiącu, trzech i sześciu miesiącach oraz wypełnią cotygodniową ankietę wśród uczestników w domu. Podczas każdej wizyty badawczej zaślepiony lekarz przeprowadzi badanie kliniczne otworu zewnętrznego w celu oceny stanu zapalnego, drenażu i nabłonka, wykona zdjęcia kliniczne i omówi wszelkie zdarzenia niepożądane (tylko wizyty 1-miesięczne i 3-miesięczne). Podczas 3-miesięcznej wizyty studyjnej zaślepiony lekarz ustali, czy przetoka została całkowicie wygojona, co zostanie udokumentowane w bazie danych badania. Podczas 6-miesięcznej wizyty końcowej w ramach badania zaślepiony lekarz oceni, czy przetoka nie nawróci się, badając otwór zewnętrzny, co zostanie udokumentowane w bazie danych badania.

Jeżeli przetoka nie goi się podczas 3-miesięcznej wizyty w ramach badania, a uczestnik należy do grupy kontrolnej badania, osiągnie punkt końcowy jako grupa kontrolna i będzie miał możliwość przejścia do grupy badawczej i otrzymania interwencji badawczej. Uczestnikom tym najpierw zostanie umieszczony inny zestaw drenujący w przewodzie przetoki na około 3 tygodnie, a następnie zostanie zaplanowany zabieg interwencyjny polegający na wszczepieniu czopa kolagenowego wzmocnionego rhPDGF-BB. Grupa ta rozpocznie leczenie ponownie na wizycie 2 w celu przeprowadzenia zabiegu i powróci na wszystkie wizyty studyjne 3–5 po zabiegu po 1, 3 i 6 miesiącach. Ich miary wyników będą śledzone i dokumentowane, a także cotygodniowe ankiety dla uczestników, ale ich wyniki nie zostaną uwzględnione we wstępnych analizach oryginalnych randomizowanych danych uczestników. Będzie to uznawane za przedłużone, otwarte stosowanie badanej interwencji i nie spowoduje opóźnienia w raportowaniu wyników z porównania wygojenia w grupie pierwotnej interwencji i grupie kontrolnej po 3 miesiącach. Miary ich wyników zostaną przeanalizowane i zgłoszone oddzielnie.

Historia naturalna i rzeczywista liczba przypadków tych dwóch populacji pacjentów, idiopatycznych i złożonych przetok okołoodbytniczych związanych z CD, wpłynęła na opracowanie celów, wyników i wielkości próby, które umożliwiłyby ukończenie tego badania pilotażowego w ciągu około 15 miesięcy. Do celów wstępnej oceny wydajności, bezpieczeństwa, skuteczności i wykonalności wybrano mały, randomizowany projekt ramienia równoległego w proporcji 2:1. Głównym celem tego badania jest ocena parametrów technicznych zatyczki kolagenowej wzmocnionej rhPDGF-BB w leczeniu złożonych przetok okołoodbytniczych niezależnie od ich etiologii. Tę miarę wyniku definiuje się jako sukces proceduralny zatyczki kolagenowej wzmocnionej rhPDGF bez żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z interwencją. Powikłania proceduralne obejmują między innymi ostrą infekcję, przemieszczenie lub wypchnięcie czopa oraz niezagojenie się przewodu przetoki. Drugorzędne cele skupiające się na potencjalnej skuteczności tego leczenia obejmą stratyfikowane analizy podgrup pod kątem przetok idiopatycznych i związanych z CD ze względu na różnice w przebiegu naturalnym i potencjalne różnice w wynikach rutynowego leczenia w tych dwóch grupach. Co więcej, warstwowy, randomizowany projekt będzie sprzyjał zrównoważeniu etiologii w ramionach badania. W przypadku tego pilotażowego badania wykorzystano opublikowane dane i rzeczywiste doświadczenia badacza w zakresie gojenia się tych pacjentów, aby opracować cele i wyniki, które będą wyznaczać kierunki szerszego, bardziej ostatecznego badania kontrolnego, w którym ocena skuteczności może obejmować obie etiologie lub nie. Biorąc pod uwagę liczbę różnych typów przetok okołoodbytniczych, obraz anatomiczny i sposoby leczenia, kryteria włączenia są specyficzne dla przetok, które stanowią pojedynczy ciągły kanał, po których umieszczono zestaw drenujący i nie kwalifikują się do przetoki niezależnie od etiologii. Projekt badania, grupy kontrolne i kryteria włączenia wspierają analizę punktów końcowych po 1, 3 i 6 miesiącach po interwencji w oparciu o dane historyczne dotyczące gojenia, remisji i nawrotu przetok okołoodbytniczych.