Evaluierung eines RhPDGF-BB-verstärkten Kollagenpfropfens für die Heilung perianaler Fisteln

Perianalfisteln sind eine häufige kolorektale Erkrankung mit einer Inzidenz von 9 Fällen pro 100.000. Die meisten perianalen Fisteln entstehen durch einen Analabszess, der nicht richtig abheilt, und werden überwiegend durch chirurgische Eingriffe behandelt. Die Art der Operation und die Heilungsraten hängen von der Klassifizierung der Fistel als einfach oder komplex und vom Anteil des betroffenen Schließmuskels ab. Die zweithäufigste Ursache für perianale Fisteln ist Morbus Crohn (CD), eine chronisch entzündliche Erkrankung mit einer geschätzten jährlichen Inzidenz von 3 bis 20 Fällen pro 100.000. Ungefähr 20 % der CD-Patienten entwickeln innerhalb von 10 Jahren nach der Diagnose eine Perianalfistel. Zöliakie-bedingte perianale Fisteln stellen eine schwere Komplikation einer chronischen Darmentzündung dar und erfordern eine Kombination aus pharmakologischen Therapien und chirurgischen Eingriffen. Allerdings bleibt immer noch ein Drittel der Zöliakie-bedingten Fisteln ungeheilt.

In dieser klinischen Phase-II-Studie werden die Leistung, die vorläufige Sicherheit und Wirksamkeit sowie die Durchführbarkeit des rhPDGF-BB-verstärkten Kollagenstopfens im Vergleich zur Routineversorgung bei der Heilung komplexer perianaler Fisteln bewertet, die nicht für eine Fistulotomie in Frage kommen. In dieser prospektiven, verblindeten Single-Site-Studie werden die Teilnehmer im Verhältnis 2:1 Intervention versus Kontrolle in zwei Arme randomisiert, wobei der rhPDGF-BB-verstärkte Kollagenstopfen mit routinemäßigen Pflegeverfahren verglichen wird und die Teilnehmer nach Fistelätiologie, Morbus Crohn oder idiopathisch geschichtet werden. Zur Routinepflege gehören die Entfernung von Drainagefäden und die natürliche Heilung von Morbus Crohn-Fisteln oder das Biodesign® Anal Fistula Plug-Implantat von COOK Biotech für idiopathische Fisteln. Sowohl bei nicht-CD (idiopathischen) als auch bei CD-bedingten Fisteln ist ein loser Faden eine wirksame Erstlinienbehandlung, um die Drainage des Abszesses zu erleichtern, das Wiederauftreten eines Abszesses zu verhindern und die Chance auf eine erfolgreiche Heilung zu erhöhen. Nach der Seton-Platzierung unterscheiden sich die therapeutischen Interventionen bei idiopathischen und Zöliakie-bedingten Fisteln, und die Gesamtheilungsraten schwanken in der Literatur stark. Die Ergebnisse für CD-bedingte Perianalfisteln mit einer Seton-Intervention berichten von Erfolgsraten zwischen 14 und 81 % und für idiopathische Perianalfisteln mit einer Analfistelplug-Intervention sind sie mit Erfolgsraten zwischen 15,8 und 72,7 % sehr ähnlich.

Nach der Rekrutierung und Zustimmung werden die Teilnehmer randomisiert und für das Basisverfahren eingeplant. Es werden Randomisierungsblöcke der Größe 3 (2:1-Intervention zur Kontrolle) innerhalb jeder Schicht (idiopathisch versus CD-bezogen) verwendet, und der Patient wird verblindet. Der Prüfer wird nicht geblendet, da die Kontroll- und Interventionsverfahren unterschiedlich sind. Nach dem Basisverfahren kehren die Teilnehmer nach einem Monat, drei Monaten und sechs Monaten zur Ergebnisbeurteilung durch einen verblindeten Arzt zurück und führen von zu Hause aus eine wöchentliche Teilnehmerbefragung durch. Bei jedem Studienbesuch führt der verblindete Arzt eine klinische Untersuchung der äußeren Öffnung durch, um sie auf Entzündung, Drainage und Epithelisierung zu beurteilen, klinische Fotos zu machen und etwaige unerwünschte Ereignisse zu besprechen (nur 1-monatige und 3-monatige Besuche). Beim dreimonatigen Studienbesuch wird der verblindete Arzt feststellen, ob die Fistel vollständig verheilt ist, und dies wird in der Studiendatenbank dokumentiert. Beim letzten sechsmonatigen Studienbesuch wird der verblindete Arzt durch Untersuchung der äußeren Öffnung feststellen, ob die Fistel erneut auftritt, und dies wird in der Studiendatenbank dokumentiert.

Wenn die Fistel beim dreimonatigen Studienbesuch nicht heilt und sich der Teilnehmer im Kontrollarm der Studie befindet, erreicht er als Kontrolle seinen Endpunkt und hat die Möglichkeit, in den Untersuchungsarm zu wechseln und die Untersuchungsintervention zu erhalten. Diesen Teilnehmern wird zunächst etwa drei Wochen lang ein weiteres Drainagegarn in ihren Fistelgang gelegt und sie werden für den Eingriff, die Implantation des rhPDGF-BB-verstärkten Kollagenpfropfens, eingeplant. Diese Gruppe beginnt bei Besuch 2 für den Eingriff neu und kehrt für alle postprozeduralen Studienbesuche 3-5 nach 1, 3 und 6 Monaten zurück. Ihre Ergebnismessungen werden verfolgt und dokumentiert, und sie werden die wöchentlichen Teilnehmerbefragungen durchführen, ihre Ergebnisse werden jedoch nicht in die ersten Analysen der ursprünglichen randomisierten Teilnehmerdaten einbezogen. Dies gilt als erweiterte offene Anwendung der Prüfintervention und wird die Veröffentlichung der Ergebnisse des Vergleichs der Heilung zwischen der ursprünglichen Intervention und den Kontrollgruppen nach 3 Monaten nicht verzögern. Ihre Ergebnismaße werden separat analysiert und gemeldet.

Der natürliche Verlauf und die tatsächlichen Fallzahlen dieser beiden Patientenpopulationen, idiopathischer und Zöliakie-bedingter komplexer perianaler Fisteln, bestimmten die Gestaltung der Ziele, Ergebnisse und Stichprobengröße, sodass diese Pilotstudie in etwa 15 Monaten abgeschlossen werden konnte. Um die vorläufige Leistung, Sicherheit, Wirksamkeit und Durchführbarkeit zu bewerten, wurde ein kleines, im Verhältnis 2:1 randomisiertes Parallelarmdesign ausgewählt. Das Hauptziel dieser Studie ist die Bewertung der technischen Leistung des rhPDGF-BB-verstärkten Kollagenpfropfens zur Behandlung komplexer perianaler Fisteln unabhängig von der Ätiologie. Dieses Ergebnismaß ist definiert als Verfahrenserfolg des rhPDGF-verstärkten Kollagenpfropfens ohne interventionsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Zu den verfahrensbedingten Komplikationen gehören unter anderem akute Infektionen, die Ablösung oder Extrusion des Pfropfens und die Nichtheilung des Fistelgangs. Zu den sekundären Zielen, die sich auf die potenzielle Wirksamkeit dieser Behandlung konzentrieren, gehört eine stratifizierte Untergruppenanalyse für idiopathische und Zöliakie-bedingte Fisteln aufgrund der Unterschiede in der Naturgeschichte und möglicher Unterschiede in den Ergebnissen bei der Routineversorgung in diesen beiden Gruppen. Darüber hinaus wird das geschichtete, randomisierte Design die Ausgewogenheit der Ätiologien in den Studienarmen fördern. Für dieses Pilotprojekt wurden veröffentlichte Daten und die realen Erfahrungen des Forschers mit der Heilung dieser Patienten verwendet, um die Ziele und Ergebnisse zu entwerfen, die als Leitfaden für eine größere, definitivere Folgestudie dienen, bei der die Beurteilung der Wirksamkeit beide Ätiologien umfassen kann oder auch nicht. Angesichts der Anzahl unterschiedlicher perianaler Fisteltypen, anatomischer Gegebenheiten und Behandlungsansätze gelten die Einschlusskriterien speziell für Fisteln, bei denen es sich um einen einzigen durchgehenden Trakt handelt, bei denen ein dränierender Faden angelegt wurde und die unabhängig von der Ätiologie nicht für eine Fistulotomie geeignet sind. Das Studiendesign, die Kontrollgruppen und die Einschlusskriterien unterstützen die Endpunktanalysen 1, 3 und 6 Monate nach der Intervention auf der Grundlage historischer Daten zu Heilung, Remission und Wiederauftreten perianaler Fisteln.