Evaluatie van een met RhPDGF-BB verbeterde collageenplug voor perianale fistelgenezing

Perianale fistel is een veel voorkomende colorectale aandoening met een incidentie van 9 gevallen per 100.000. De meeste perianale fistels ontstaan ​​uit een anaal abces dat niet goed geneest en voornamelijk met chirurgische ingrepen wordt behandeld. Het type operatie en het genezingspercentage zijn afhankelijk van de classificatie van de fistel als eenvoudig of complex en het aandeel van de sluitspier dat erbij betrokken is. De tweede meest voorkomende oorzaak van perianale fistel is te wijten aan de ziekte van Crohn (CD), een chronische ontstekingsziekte met een geschatte jaarlijkse incidentie van 3 tot 20 gevallen per 100.000. Ongeveer 20% van de patiënten met CD zal binnen 10 jaar na de diagnose een perianale fistel ontwikkelen. CD-gerelateerde peri-anale fistels zijn een ernstige complicatie van chronische darmontsteking en zijn afhankelijk van de combinatie van farmacologische therapieën en chirurgische ingrepen, maar nog steeds blijft een derde van de CD-gerelateerde fistels ongenezen.

Deze klinische fase II-studie zal de prestaties, voorlopige veiligheid en werkzaamheid en haalbaarheid van de met rhPDGF-BB versterkte collageenplug versus routinematige zorg evalueren bij het genezen van complexe perianale fistels die niet in aanmerking komen voor een fistulotomie. Deze prospectieve, geblindeerde studie op één locatie zal de deelnemers, 2:1 interventie versus controle, willekeurig verdelen over twee armen, waarbij de met rhPDGF-BB versterkte collageenplug wordt vergeleken met routinematige zorgprocedures en de deelnemers worden gestratificeerd op basis van de etiologie van de fistel, de ziekte van Crohn of idiopathisch. Routinematige zorg omvat het verwijderen van drainerende seton en natuurlijke genezing van Crohn-fistels of het Biodesign® Anal Fistula Plug-implantaat van COOK Biotech voor idiopathische fistels. Voor zowel niet-CD (idiopathische) als CD-gerelateerde fistels is een losse seton een effectieve eerstelijnsbehandeling om de drainage van het abces te vergemakkelijken, herhaling van een abces te voorkomen en de kans op succesvolle genezing te vergroten. Na seton-plaatsing verschillen de therapeutische interventies voor idiopathische en coeliakie-gerelateerde fistels, en de algehele genezingspercentages lopen in de literatuur sterk uiteen. De uitkomsten voor CD-gerelateerde perianale fistels met seton-interventie rapporteren succespercentages tussen 14-81% en idiopathische perianale fistels met anale fistelplug-interventie zijn zeer vergelijkbaar met succespercentages tussen 15,8-72,7%.

Na rekrutering en toestemming worden de deelnemers gerandomiseerd en ingepland voor de basisprocedure. Randomisatieblokken van grootte 3 (2:1 interventie voor controle) binnen elke laag (idiopathisch versus CD-gerelateerd) zullen worden gebruikt, en de patiënt zal worden geblindeerd. De onderzoeker zal niet verblind worden omdat de controle- en interventieprocedures verschillend zijn. Na de basisprocedure komen de deelnemers na één maand, drie maanden en zes maanden terug voor beoordeling van de resultaten door een geblindeerde arts en vullen ze wekelijks vanuit huis een deelnemersenquête in. Bij elk onderzoeksbezoek zal de geblindeerde arts een klinisch onderzoek van de externe opening uitvoeren om de ontsteking, drainage en epithelisatie te beoordelen, klinische foto's maken en eventuele bijwerkingen bespreken (alleen bezoeken van 1 maand en 3 maanden). Tijdens het drie maanden durende studiebezoek zal de geblindeerde arts bepalen of de fistel volledig genezen is, en dit zal gedocumenteerd worden in de onderzoeksdatabase. Tijdens het laatste onderzoeksbezoek van zes maanden zal de geblindeerde arts beoordelen of de fistel opnieuw optreedt door onderzoek van de uitwendige opening, en dit zal worden gedocumenteerd in de onderzoeksdatabase.

Als de fistel tijdens het drie maanden durende studiebezoek niet geneest en de deelnemer zich in de controlegroep van het onderzoek bevindt, zal hij of zij het eindpunt als controlegroep bereiken en de mogelijkheid hebben om over te stappen naar de onderzoeksgroep en de onderzoeksinterventie te ontvangen. Bij deze deelnemers wordt eerst gedurende ongeveer 3 weken nog een drainageset in hun fistelkanaal geplaatst en wordt de interventieprocedure gepland, de implantatie van de met rhPDGF-BB versterkte collageenplug. Deze groep zal opnieuw starten bij bezoek 2 voor de procedure en terugkeren voor alle post-procedurele studiebezoeken 3-5 na 1, 3 en 6 maanden. Hun uitkomstmaten zullen worden bijgehouden en gedocumenteerd, en ze zullen de wekelijkse enquêtes onder deelnemers invullen, maar hun resultaten zullen niet worden opgenomen in de initiële analyses van de oorspronkelijke gerandomiseerde deelnemersgegevens. Dit zal worden beschouwd als uitgebreid open-label gebruik van de onderzoeksinterventie en zal de rapportage van de uitkomsten van de vergelijking van genezing tussen de oorspronkelijke interventie- en controlegroepen na drie maanden niet vertragen. Hun uitkomstmaten zullen afzonderlijk worden geanalyseerd en gerapporteerd.

Het natuurlijke beloop en de werkelijke aantallen gevallen van deze twee patiëntenpopulaties, idiopathische en coeliakie-gerelateerde complexe perianale fistels, vormden de leidraad voor het ontwerp van de doelstellingen, uitkomsten en steekproefomvang waardoor deze pilotstudie in ongeveer 15 maanden kon worden afgerond. Er werd gekozen voor een klein, 2:1 gerandomiseerd, parallel armontwerp met het doel de voorlopige prestaties, veiligheid, werkzaamheid en haalbaarheid te evalueren. Het primaire doel van deze studie is het evalueren van de technische prestaties van de met rhPDGF-BB versterkte collageenplug voor de behandeling van complexe perianale fistels, ongeacht de etiologie. Deze uitkomstmaat wordt gedefinieerd als procedureel succes van de met rhPDGF versterkte collageenplug zonder enige interventiegerelateerde ernstige bijwerkingen. Procedurele complicaties omvatten, maar zijn niet beperkt tot, acute infectie, losraken of extruderen van de plug, en niet-genezen van het fistelkanaal. De secundaire doelstellingen die gericht zijn op de potentiële werkzaamheid van deze behandeling omvatten gestratificeerde subgroepanalyses voor idiopathische en coeliakie-gerelateerde fistels vanwege de verschillen in natuurlijk beloop en potentiële verschillen in uitkomsten met routinematige zorg in deze twee groepen. Verder zal het gestratificeerde, gerandomiseerde ontwerp het evenwicht tussen de etiologieën over de onderzoeksarmen bevorderen. Voor deze pilot werden gepubliceerde gegevens en de praktijkervaring van de onderzoeker met genezing bij deze patiënten gebruikt om de doelstellingen en resultaten te ontwerpen die als leidraad zullen dienen voor een groter, meer definitief vervolgonderzoek waarbij de beoordeling van de werkzaamheid al dan niet beide etiologieën omvat. Gezien het aantal verschillende perianale fisteltypen, anatomische presentaties en behandelingsbenaderingen zijn de inclusiecriteria specifiek voor fistels die uit één enkel continu kanaal bestaan, waarbij een drainerende seton is geplaatst en die niet vatbaar zijn voor een fistulotomie, ongeacht de etiologie. Het onderzoeksontwerp, de controlegroepen en de inclusiecriteria ondersteunen de eindpuntanalyses 1, 3 en 6 maanden na de interventie, gebaseerd op historische gegevens over genezing, remissie en herhaling van perianale fistels.