Evaluering av en RhPDGF-BB-forbedret kollagenplugg for perianal fistelheling

Perianal fistel er en vanlig kolorektal tilstand med en forekomst på 9 tilfeller per 100 000. De fleste perianale fistler stammer fra en anal abscess som ikke gror ordentlig og behandles hovedsakelig med kirurgiske inngrep. Type operasjon og tilhelingshastigheter avhenger av klassifiseringen av fistelen som enkel eller kompleks og andelen av lukkemuskelen som er involvert. Den nest vanligste årsaken til perianal fistel skyldes Crohns sykdom (CD), en kronisk inflammatorisk sykdom med en estimert årlig forekomst på 3 til 20 tilfeller per 100 000. Omtrent 20 % av pasientene med CD vil utvikle en perianal fistel innen 10 år etter diagnosen. CD-relaterte perianale fistler er en alvorlig komplikasjon av kronisk tarmbetennelse og er avhengig av kombinasjonen av farmakologiske terapier og kirurgiske inngrep, men fortsatt forblir en tredjedel av CD-relaterte fistler uhelbredt.

Denne kliniske fase II-studien vil evaluere ytelsen, den foreløpige sikkerheten og effektiviteten og gjennomførbarheten til den rhPDGF-BB-forsterkede kollagenpluggen versus rutinemessig behandling for å helbrede komplekse perianale fistler som ikke er kvalifisert for en fistulotomi. Denne prospektive, blindede studien på ett sted vil randomisere deltakerne, 2:1 intervensjon versus kontroll, i to armer og sammenligne den rhPDGF-BB-forsterkede kollagenpluggen med rutinemessige pleieprosedyrer og stratifisere deltakerne etter fisteletiologi, Crohns eller idiopatisk. Rutinemessig pleie inkluderer fjerning av dreneringsseton og naturlig helbredelse for Crohns fistler eller COOK Biotechs Biodesign® Anal Fistel Plug-implantat for idiopatiske fistler. For både ikke-CD (idiopatiske) og CD-relaterte fistler er en løs seton en effektiv førstelinjebehandling for å lette drenering av abscessen, forhindre gjentakelse av en abscess og øke sjansen for vellykket tilheling. Etter setonplassering er de terapeutiske intervensjonene for idiopatiske og CD-relaterte fistler forskjellige, og den totale tilhelingshastigheten varierer mye i litteraturen. Resultatene for CD-relaterte perianale fistler med seton-intervensjon rapporterer suksessrater mellom 14-81 % og idiopatiske perianale fistler med analfistelplugg-intervensjon er svært like med suksessrater mellom 15,8-72,7 %.

Etter rekruttering og samtykke, vil deltakerne bli randomisert og planlagt for grunnlinjeprosedyren. Randomiseringsblokker av størrelse 3 (2:1 intervensjon for å kontrollere) innenfor hvert stratum (idiopatisk versus CD-relatert) vil bli brukt, og pasienten vil bli blindet. Etterforskeren vil ikke bli blendet fordi kontroll- og intervensjonsprosedyrene er forskjellige. Etter grunnlinjeprosedyren vil deltakerne returnere for utfallsvurdering av en blindet lege etter én måned, tre måneder og seks måneder og fullføre en ukentlig deltakerundersøkelse hjemmefra. Ved hvert studiebesøk vil den blindede legen utføre en klinisk undersøkelse av den ytre åpningen for å vurdere for betennelse, drenering og epitelisering, ta kliniske bilder og diskutere eventuelle uønskede hendelser (kun 1-måneders og 3-måneders besøk). Ved det 3-måneders studiebesøket vil den blindede legen avgjøre om fistelen er fullstendig grodd, og dette vil bli dokumentert i studiedatabasen. Ved det 6-måneders avsluttende studiebesøket vil den blindede legen vurdere residiv av fistelen ved undersøkelse av den ytre åpningen, og dette vil bli dokumentert i studiedatabasen.

Hvis fistelen ikke leges ved det 3-måneders studiebesøket og deltakeren er i kontrollarmen av studien, vil de nå endepunktet som en kontroll og ha muligheten til å gå over til undersøkelsesarmen og motta undersøkelsesintervensjonen. Disse deltakerne vil først ha en annen dreneringsseton plassert i fistelkanalen i ca. 3 uker og planlegges for intervensjonsprosedyren, implantasjon av den rhPDGF-BB-forsterkede kollagenpluggen. Denne gruppen vil starte på nytt ved besøk 2 for prosedyren og returnere for alle post-prosedyrebesøk 3-5 etter 1, 3 og 6 måneder. Resultatmålene deres vil bli sporet og dokumentert, og de vil gjennomføre de ukentlige deltakerundersøkelsene, men resultatene deres vil ikke bli inkludert i de innledende analysene av de opprinnelige randomiserte deltakerdataene. Dette vil bli betraktet som utvidet åpen bruk av undersøkelsesintervensjonen og vil ikke forsinke rapporteringen av resultatene fra sammenligningen av helbredelse mellom den opprinnelige intervensjonen og kontrollgruppene etter 3 måneder. Resultatmålene deres vil bli analysert og rapportert separat.

Naturhistorien og faktiske antall tilfeller av disse to pasientpopulasjonene, idiopatiske og CD-relaterte komplekse perianale fistler, ledet utformingen av målene, resultatene og prøvestørrelsen som ville tillate at denne pilotstudien ble fullført i løpet av omtrent 15 måneder. En liten, 2:1 randomisert, parallell armdesign ble valgt for å evaluere foreløpig ytelse, sikkerhet, effektivitet og gjennomførbarhet. Hovedmålet med denne studien er å evaluere den tekniske ytelsen til den rhPDGF-BB-forbedrede kollagenpluggen for behandling av komplekse perianale fistler uavhengig av etiologi. Dette utfallsmålet er definert som prosessuell suksess for den rhPDGF-forbedrede kollagenpluggen uten noen intervensjonsrelaterte alvorlige bivirkninger. Prosedyrekomplikasjoner inkluderer, men er ikke begrenset til, akutt infeksjon, forskyvning eller ekstrudering av pluggen og ikke-heling av fistelkanalen. De sekundære målene som er fokusert på den potensielle effekten av denne behandlingen vil inkludere en stratifisert undergruppeanalyser for idiopatiske og CD-relaterte fistler på grunn av forskjellene i naturhistorie og potensielle forskjeller i utfall med rutinemessig behandling i disse to gruppene. Videre vil det stratifiserte, randomiserte designet fremme balanse mellom etiologiene på tvers av forsøksarmene. For denne piloten ble publiserte data og etterforskerens virkelige erfaring med helbredelse hos disse pasientene brukt til å designe målene og resultatene som vil lede en større mer definitiv oppfølgingsstudie der vurdering av effekt kan inkludere begge etiologier. Gitt antall forskjellige perianale fisteltyper, anatomiske presentasjoner og tilnærminger til behandling, er inklusjonskriteriene spesifikke for fistler som er en enkelt kontinuerlig kanal, har fått en drenerende seton og er ikke mottagelig for fistulotomi uavhengig av etiologi. Studiedesignet, kontrollgruppene og inklusjonskriteriene støtter endepunktsanalysene 1-, 3- og 6 måneder etter intervensjon basert på historiske data for helbredelse, remisjon og tilbakefall av perianale fistler.