BCMA-CD19 CAR-T -hoito tulenkestävälle autoimmuunisairauksille

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä, 18-65-vuotias (mukaan lukien), paino> = 45 kg, mies ja nainen; 2. Jokaisen taudin diagnoosi täyttää seuraavat kriteerit: systeeminen lupus erythematosus: 1997 ACR -luokituskriteerit tai 2012 SLICC -luokituskriteerit Sjögrenin oireyhtymä: 2002 Sjögrenin oireyhtymän oireyhtymän tulehduksellisen myopaatian kansainvälinen luokittelu: 1977 Bohan -suosituksen systeemisen skleroosin: 1980 ACR -luokituskriteeri tai 2012 Acr -Eulaarinen luokittelukriteerit Behcetin tauti: 1989 Behcetin taudin kansainväliset luokituskriteerit ANCA-assosioitunut vaskuliitti: 1990 ACR-luokituskriteerit IgG4: ään liittyvä sairaus: 2011 IgG4-RD-komposiittiagnostiikkakriteerit Antipholipidi-oireyhtymä: Sapporo APS: n luokituskriteeri 2006 : TTP: n kliinisen diagnoosin mukaisesti, mukaan lukien mikroskooppiset todisteet trombosytopeniasta ja punasolujen fragmentoinnista (esim. Punasolujen fragmentointi) 3. Useat hoito-ohjelmat ovat tehottomia tai tehottomia (mukaan lukien, mutta ei rajoitettu suuriannoksisiin glukokortikoideihin, riittäviin immunosuppressantteihin ja siihen biologiset biologiset) 4. 4 viikkoa ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen saamista, eikä hormoniannoksen ja muiden immunosuppressanttien lisääntymistä koko tutkimuksen ajan.

5. Koehenkilöt osallistuvat vapaaehtoisesti tähän tutkimukseen ja allekirjoittavat vapaaehtoisesti tietoisen suostumuslomakkeen; 6. Koehenkilöiden, joilla on mahdollisuus saada lapsia tai joiden kumppaneilla on mahdollisuus saada lapsia Eri sairaudet (liittyy sairauden aktiivisuuden asteeseen):

1. Behcetin tautia sairastavien potilaiden on oltava aktiivisia potilaita, jotka täyttävät seuraavat olosuhteet, ja aktiivinen vaihe määritetään uusien oireiden syntymiseksi tai olemassa olevien oireiden heikkenemiseksi, ja yksi seuraavista olosuhteista on täytettävä:

   A. elinten osallistuminen: minkä tahansa suuren elimen osallistuminen (esim. Silmävauriot, vaskulaariset vauriot, keskushermosto, maha -suolikanavan järjestelmä); B. Suun tai sukupuolielinten haavaumien lukumäärän 100%: n kasvu> = verrattuna suun/sukupuolielinten haavaumien alkamiseen ensimmäiseen päivään verrattuna; tai oraalisten tai sukupuolielinten haavaumien lukumäärän lisääntyminen 3: lla; C. Canker -tauti on vähintään 12 kuukautta; D. Useiden suun haavaumien historia kuukaudessa E. Niveltulehdus:> = 50% turvonneiden nivelten lukumäärän lisääntyminen tai 3 vielä 3 turvonnut nivelten lukumäärä; F. Ihon vauriot (ei-oral/sukupuolielinten haavaumat):> = lääkärin kokonaisvaurion pistemäärä kasvoi> = 50% tai kahdella pisteellä kokonaispisteessä.

2. Potilaiden, joilla on aktiivinen tulehduksellinen myopatia, on täytettävä seuraavat lisäolosuhteet:

   Aktiivinen myosiitti, sellaisena kuin se on määritelty Perusviivan lihaksen voimakkuustestillä (MMT-8), joka on enintään 125/150 ja vähintään 2 ylimääräistä CSM: ää, jotka täyttävät jäljempänä määritetyt kriteerit:

   1. Potilaan globaali, 10 cm: n visuaalisen analogisen asteikon (VAS) minimiarvo on 2,0 cm
   2. Lääkärin globaali, vähimmäisarvo 2,0 cm 10 cm VAS -asteikolla
   3. Terveydenhuollon arviointikysely (HAQ) vammaisuusindeksi, jonka vähimmäisarvo on 0,25
   4. Ainakin yhden lihasentsyymin nousu [mukaan lukien kreatiinikinaasi (CK), aldolaasi, laktaattidehydrogenaasi (LDH), alaniini -aminotransferaasi (ALT) ja aspartaatin aminotransferaasi (AST)], jonka vähimmäisaste on 1,3 x yläraja, normaalin yläraja, normaalin yläraja
   5. Globaalin ulkopuolisen sairauden aktiivisuuspiste, vähintään 1,0 cm: n 10 cm: n VAS -asteikolla [tämä mitta on lääkärin kattava arvio, joka perustuu fysiikan, ihon, luun, maha -suolikanavan, keuhkojen ja sydämen aktiivisuuden asteikon aktiivisuuspisteiden arviointiin myosiitin avulla Taudin aktiivisuuden arviointityökalu (MDAAT).
   6. Jotta voimme varmistaa, että pystymme rekrytoimaan aktiivista DM-potilaita, joilla on vakava ihottuma, jotka eivät välttämättä täytä yllä olevia MMT-8-kriteerejä, suosittelemme ylimääräisten sisällyttämiskriteerien käyttöä siten, että kansainvälinen myosiittien arviointi ja kliininen tutkimus (IMACS) paransi määritelmää (DOI ;

3. ANCA-assosioitunut vaskuliitti:

   A. Noudata GPA/MPA/EGPA -luokitusstandardeja; B. Potilaat, joilla on vaikea vaskuliitti -aktiivisuus (seuraavat olosuhteet);

   A) Munuaisten osallistumiselle on ominaista kaksi seuraavista: i. Todisteet glomerulonefriitista missä tahansa seuraavista tilanteista: munuaisten biopsia osoittaa fokusoidun nekrotisoivan glomerulonefriitin aktiivisen virtsan sedimentin ja proteinurian, joille on ominaista glomerulaarinen hematuria II. Potilaat, joilla on aikaisempi normaali tai ei ollenkaan aikaisempaa munuaissairausasiakirjaa, arvioitu glomerulin suodatusnopeus (EGFR) <50 ml/min/1,73 M2 ja aikaisempi krooninen munuaissairaus (EGFR <60 ml/min/1,73 M2) osoitti EGFR: n vähentyneen vähintään 25% verrattuna edelliseen.

   b) Aktiivisesta vaskuliitista johtuva keuhkoverenvuoto tyydyttää kaikki kolme seuraavaa: i. Rinnan röntgen- tai CT-skannaus, joka näyttää diffuusi keuhkoinfiltraatit II. Keuhkoinfiltraatit, joita ei voida selittää muilla syillä (esim. Tilavuuden ylikuormitus tai keuhkoinfektio) III. Ainakin yksi seuraavista: Todisteet alveolaarisesta verenvuodosta bronkoskopialla tai verisen bronkoalveolaarisen huuhtelun hemoptyisissä havaittiin selittämätöntä anemiaa (<10 g/dl) tai vähentynyttä hemoglobiinia (> 1 g/dl) ja alle 10 g/dl lisääntyneen hiilidioksidin dispersiot

4. Lisärekisteröintiperusteet systeemiselle skleroosille:

   Koehenkilöillä on suuri kohtalokkaiden tulosten riski, joka perustuu seuraaviin ennusteisiin tekijöihin: Koehenkilöillä on oltava seuraavat "A" ja "B" ja ainakin yksi "C" tai "D".

   a) Haja iho skleroderma, jonka MRSS -pistemäärä on> = 16, sama lääkäri validoi 2 eri aikoina> = 1 päivän välein ja erotettuna <28 päivää.

   b) SSC: hen liittyvän keuhkosairauden esiintyminen FVC: llä <70% tai 70% ennustettu DLCO <hemoglobiinin korjauksen jälkeen ja todisteet alveoliitista, joka on saatu korkearesoluutioisella rintakehän CT-skannauksella tai PAL: lla.

   c) SSC: hen liittyvän nefropatian historia, ei sairausaktiivisuutta ennen ilmoittautumisen seulontaa. Historia hypertensiivisestä munuaiskriisistä Scleroderman kanssa sisältyy tähän kriteeriin ja se on määritelty seuraavasti: i. Uudenkehän verenpainetaudin historia, joka perustuu mihin tahansa seuraavista (on toistettava ja vahvistettava vähintään 2 tunnin välein 3 päivän kuluessa ensimmäisestä tapahtumasta) muutoksella lähtötason SBP: stä> = 140 mmHg DBP> = 90 mmHg SBP Rose by> = = = = = = = 30 mmHg verrattuna lähtötasoon DBP kasvoi> = 20 mmHg verrattuna lähtötilanteen II. Yksi seuraavista viidestä ominaisuudesta seerumin kreatiniini kasvoi> => 50% lähtöproteinuriasta:> = 2+; Kreatiniinisuhde> Normaalin trombosytopenian yläraja: <100 000 plts/mm3 hemolyysi: lisääntynyt verenkierrossa tai retikulosyyttimäärällä

5. Lisärekisteröintikriteerit systeemiselle lupus erythematosus A. Potilaan SLEDAI -pisteet ennen ilmoittautumista> = 7 pistettä B. Seuraavien hoidojen saamisen epäonnistuminen: oraalinen prednisoni> = 20 mg/d; Syklofosfamidi 0,4 - 0,6 g/m2 kerran kahdessa viikossa 6 kuukauden ajan tai muut immunosuppressantit, kuten mykofenolaattimofetiil 2 g/päivä 3 kuukauden ajan ilman remissiota.

6. Antifosfolipidioireyhtymän A. Kardiolipiinin vasta-aineen, lupus-antikoagulanttisen tekijän ja anti-β2-glykoproteiini 1 -vasta-aineiden lisäkriteerit olivat kaikki positiivisia ennen ilmoittautumista.

   B. Thromboembolismin tai sairastuvan raskauden historia, joka vahvistaa selkeät objektiiviset todisteet.

7. Kuiva kattavat ylimääräiset ilmoittautumiskriteerit A. Positiivinen anti-RO/SSA-vasta-aineseula. B. Essdai> = 6 pistettä
8. IgG4: ään liittyvien sairauksien ylimääräiset ilmoittautumiskriteerit (vahvistettu: A+ B+ C) A. Kliininen tutkimus, joka osoittaa ominaispiirteiden/paikallisten turvotusten tai massojen esiintymisen yhdessä tai useammassa elimessä.

B. Verikokeet osoittavat kohonneita seerumin IgG4 -konsentraatiota (135 mg/dl). C. Histopatologinen tutkimus osoittaa merkittävää lymfosyyttistä ja plasmasyyttistä infiltraatiota ja fibroosia tai IgG4+ -plasmasyyttien tunkeutumista (IgG4+/IgG+ -solusuhde> 40% ja> 10 IgG4+ plasmasolut/HPF).

Poissulkemiskriteerit:

1. Rituksimabin tai muiden monoklonaalisten vasta -aineiden käyttö 1,6 kuukauden kuluessa.
2. Sai suuriannoksisia glukokortikoideja (> 1 mg/kg/d) yhden kuukauden sisällä.
3. Vakavat komplikaatiot: Sisältää sydämen vajaatoiminnan (> = NYHA -luokka III), munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinin puhdistuma <= 30 ml/min), maksan vajaatoiminta (seerumin alt tai AST yli kolme kertaa normaalin yläraja tai suurempi bilirubiini normaalin yläraja)
4. Muut vakavat, progressiiviset tai hallitsemattomat hematologiset, maha -suolikanavan, endokriiniset, keuhko-, sydän-, neurologiset tai aivosairaudet (mukaan lukien demyelinoivat sairaudet, kuten multippeliskleroosi).
5. Tunnettuja allergioita, hyperreaktiivisuutta tai intoleranssia IL-2: lle tai sen apuaineille.
6. On vakava infektio (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen hepatiitti, pneumonia, bakteremia, pyelonefriitti, Epstein-Barr-virus, tuberkuloosi-infektio) tai infektion sairaalahoitoon tai laskimonsisäisten antibioottien käyttöä varten 2 kuukautta ennen ensimmäistä hoitoa varten .
7. Rintakuvantaminen, joka osoittaa pahanlaatuisuuden tai nykyistä aktiivisuutta 3 kuukauden kuluessa ennen tutkimuslääkkeiden poikkeavuuksien ensimmäistä käyttöä sukupuoliteitse tarttuvissa infektioissa (mukaan lukien tuberkuloosi).
8. Infektio HIV: llä (HIV-vasta-ainepositiivinen serologia) tai hepatiitti C (HEP C -vasta-ainepositiivinen serologia).

Jos seropositiivista, on suositeltavaa kuulla lääkäriä, jolla on asiantuntemusta HIV: n tai hepatiitti C -virusinfektion hoidossa.

10. Kaikki tunnettua pahanlaatuisuutta tai pahanlaatuisuuden historiaa viimeisen viiden vuoden aikana (lukuun ottamatta ei-melanooman ihosyöpää, ei-melanooman ihosyöpää ilman merkkejä toistumisesta tai kirurgisesti parantunut kohdunkaulan kasvain 3 kuukauden kuluessa ennen ensimmäisen käyttöä Tutkija).

11. sinulla on hallitsematon henkinen tai emotionaalinen häiriö, mukaan lukien huumeiden ja alkoholin väärinkäytön historia viimeisen 3 vuoden aikana, mikä voi estää tutkimuksen onnistuneen loppuun.

12. Elävän virus- tai bakteerirokotteen injektiota vastaanottaneen tai ennakoidun vastaanottamisen 3 kuukauden kuluessa ennen tutkimusannoksen ensimmäistä injektiota tutkimuksen aikana tai 4 kuukauden kuluessa viimeisen tutkimusannoksen injektoinnin jälkeen. Bacillus calmette-guérin -rokotus 12 kuukauden kuluessa seulonnasta.

13.

14. Miehet, joiden kumppani on lastenpotentiaalista, mutta jotka eivät halua käyttää asianmukaista lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisyä hoidon aikana ja 12 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.

15. Potilaiden, joilla on tulehduksellisia myopatiat, tulisi lisäksi sulkea pois: 3) murrosikäinen DM tai PM, myosiitti päällekkäin toisen sidekudosairauden, syöpään liittyvän myosiitin, sisällyttämiskehon myosiitin tai muun ei-immuunivälin välittämän myopatian kanssa.

4) Vakava lihasten heikkeneminen määritellään MDI: n (myosiittivaurioindeksin) globaaliksi lihasten heikentymispisteeksi> = 5 cm 10 cm Vas: lla.

16. ANC: hen liittyvä vaskuliitti vaatii lisäpoikkeuksia: positiiviset anti-GBM-vasta-aineet.