BCMA-CD19 CAR-T терапия при рефрактерных аутоиммунных заболеваниях

Критерии включения:

1. Возраст, 18-65 лет (включительно), вес> = 45 кг, мужчина и женщина; 2. Диагноз каждого заболевания соответствует следующим критериям: Системная волчанка эритематоз: 1997 г. Критерии классификации ACR или критерии классификации SLICC SLICC Синдром Sjögren: 2002 г. Международная классификация Sjögren Syndrome's Syndrome Воспалительные миопатии: 1977 г. Рекомендация Bohan Systemic: 1980 Classification Classification Clessfication Or 2013 Ав. -Полно-классификационные критерии Болезнь Бехасета: 1989 г. Международные критерии классификации при болезни Бехет, связанный с АНК, сосудимый сосуд, 1990 г. Критерии классификации ACR IgG4, связанные с заболеванием IgG4: Composity Diagnostic Critishic Critishic Critishic Critishic Igg4: 2011 год. : в соответствии с клиническим диагнозом TTP, включая микроскопические доказательства тромбоцитопении и фрагментации эритроцитов (например, фрагментация эритроцитов) 3. Множественные схемы лечения неэффективны или неэффективны (включая, но не ограничиваясь высокими дозами глюкокортикодов, адекватны биологические данные) 4. Использование глюкокортикоидов (<= 1 мг/кг/день преднизон или эквивалентные дозы других гормонов), DMARD (такие как метотрексат, гидроксихлорхин, азатиоприн, микофенолат мофетил, лефлуномид, циклоспорин и т. Д.) За 4 недели до получения первого исследования препарата, и не увеличивает дозу гормонов и других иммунодепрессантов на протяжении всего исследования.

5. Субъекты добровольно участвуют в этом исследовании и добровольно подписывают форму информированного согласия; 6. Субъекты, которые имеют возможность иметь детей или у которых партнеры имеют возможность иметь детей, должны согласиться использовать эффективную контрацепцию на протяжении всего периода исследования (но не может использовать оральный эстроген, использовать вагинальное кольцо эстрогена и т. Д.) 7. Дополнительные критерии регистрации для для Различные заболевания (связанные со степенью активности заболевания):

1. Пациенты с болезнью Бехет должны быть активными пациентами, которые соответствуют следующим состояниям, а активная фаза определяется как появление новых симптомов или ухудшение существующих симптомов, и должно быть соблюдено одно из следующих состояний:

   A. Участие органов: участие любого основного органа (например, поражения глаз, сосудистые поражения, центральная нервная система, желудочно -кишечная система); B. На 100% увеличение количества пероральных или генитальных язв> = по сравнению с началом язв перорального/генитального языка по сравнению с первым днем; или увеличение количества пероральных или генитальных язв на 3; C. Болезнь Canker составляет не менее 12 месяцев; D. ИСТОРИЯ НЕСКОЛЬКО ПЕРЕВОГО Язв в месяц E. Артрит:> = 50% Увеличение количества опухших суставов или еще 3 опухших суставов; F. Повреждения кожи (неральные/генитальные язвы):> = Общий показатель поражения врача увеличился на 50% или на два очка в общем балле.

2. Пациенты с активной воспалительной миопатией должны соответствовать следующим дополнительным состояниям:

   Активный миозит, как определено базовым тестом на мышечную силу от руки (MMT-8) не более 125/150 и по крайней мере 2 дополнительных CSM, которые соответствуют критериям, указанным ниже:

   1. Глобальный пациент, минимальное значение визуальной аналоговой шкалы 10 см (VAS) составляет 2,0 см.
   2. Глобальный врач, с минимальным значением 2,0 см по шкале VAS 10 см.
   3. Индекс инвалидности по оценке здоровья (HAQ) с минимальным значением 0,25
   4. Повышение по меньшей мере одного мышечного фермента [включая креатин -киназу (CK), альдолазу, лактатдегидрогеназу (LDH), аланиновая аминотрансфераза (ALT) и аспартат -аминотрансфераза (AST)] с минимальным уровнем 1,3 верхнего предела нормального
   5. Глобальная оценка активности внебулазушечных заболеваний с минимумом 1,0 см по шкале VAS 10 см [эта мера представляет собой комплексную оценку врача, основанную на оценке тела, кожи, кости, желудочно -кишечного тракта, легких и масштаб активности сердца с использованием миозита. Инструмент оценки активности заболевания (MDAAT).
   6. Чтобы убедиться, что мы можем набирать пациентов с активным DM с тяжелой сыпью, которые могут не соответствовать вышеуказанным критериям MMT-8, мы рекомендуем использовать дополнительные критерии включения, чтобы улучшить международное оценка миозита и клиническое исследование (IMAC) (doi ) может быть достигнуто: 1) MDAAT> на 10 -сантиметровой шкале VAS 3 см кожи VAS и 2) не менее 3 из вышеупомянутых критериев.

3. Ассоциированный сосуд: АССА:

   A. Сообщите стандартам классификации GPA/MPA/EGPA; Б. Пациенты с тяжелой активностью васкулита (встречи с следующими состояниями);

   а) Участие почек характеризуется двумя из следующих: i. Свидетельство гломерулонефрита в любой из следующих ситуаций: биопсия почек показывает фокальный некротический гломерулонефрит активный мочевой осадок и протеинурию, характеризующиеся клубочкой гематурией II. Пациенты с предварительным нормальным или отсутствующим документом по почечным заболеваниям, оцененная скорость клубочковой фильтрации (EGFR) <50 мл/мин/1,73 M2 и предшествующая хроническая заболевание почек (EGFR <60 мл/мин/1,73 M2) показал снижение EGFR не менее 25% по сравнению с предыдущим.

   б) легочное кровоизлияние из -за активного васкулита удовлетворяет все три из следующих: i. Рентген грудной клетки или КТ, показывающий диффузные легочные инфильтраты II. Легочные инфильтраты, которые не могут быть объяснены другими причинами (например, перегрузкой объема или легочной инфекцией) iii. По крайней мере, одно из следующих: свидетельство альвеолярного кровоизлияния при бронхоскопии или кровавого бронхоалвеолярного лаважа, наблюдаемого необъяснимой анемией (<10 г/дл) или снижением гемоглобина (> 1 г/дл) и менее 10 г/DL увеличили дисперсию углерода (> 1 г/дл) и менее 10 г/DL.

4. Дополнительные критерии регистрации для системного склероза:

   Субъекты подвергаются высокому риску смертельных результатов на основе следующих прогностических факторов: субъекты должны иметь следующие «A» и «B», а также один из «C» или «D».

   а) Диффузная кожная склеродермия с оценкой MRSS> = 16, подтвержденной одним и тем же врачом в 2 раза в течение> = 1 день с интервалом и разделена на <28 дней.

   B) Наличие связанных с SSC заболевания легких с FVC <70% или 70% прогнозировало DLCO <после коррекции гемоглобина и признаки альвеолита, полученного с помощью КТ грудной клетки с высоким разрешением или PAL.

   c) История нефропатии, связанной с SSC, без активности заболевания до скрининга регистрации. История гипертонического почечного кризиса со склеродермией включена в этот критерий и определяется следующим образом: i. История новой гипертонии на основе любого из следующих (необходимо повторить и подтвердить, по крайней мере, на 2 часа в течение 3 дней после первого события) с изменением базового SBP> = 140 мм рт. Ст. 30 мм рт.ст. по сравнению с базовым DBP увеличился на> = 20 мм рт. Ст. По сравнению с базовой линией II. Одна из следующих 5 характеристик сывороточного креатинина увеличилось> => 50% от базовой протеинурии:> = 2+; Соотношение креатинина> Верхний предел нормальной тромбоцитопении: <100 000 PLTS/MM3 Гемолиз: увеличение мазором в крови или ретикулоцитах

5. Дополнительные критерии регистрации для системной волчанки эритематозу A. Оценка пациента с Sledai до зачисления> = 7 баллов B. Неспособность получить следующие методы лечения: оральный преднизон> = 20 мг/сут; Циклофосфамид от 0,4 до 0,6 г/м2 раз в две недели в течение 6 месяцев, или другие иммунодепрессанты, такие как микофенолят мофетил 2 г/день в течение 3 месяцев без ремиссии.

6. Дополнительные критерии регистрации для антифосфолипидного синдрома A. Антитело кардиолипина, антикоагулянт волчанки и антитела против β2-гликопротеина 1 были положительными перед регистрацией.

   Б. История тромбоэмболии или болезненная беременность, подтвержденная четкими объективными доказательствами.

7. Сухой комплексные дополнительные критерии регистрации A. Положительный экран антител против RO/SSA. B. Essdai> = 6 баллов
8. Дополнительные критерии регистрации для заболеваний, связанных с IgG4 (подтверждено: A+ B+ C) A. Клиническое обследование, показывающее наличие характерного диффузного/локального отека или масс в одном или нескольких органах.

B. анализы крови показывают повышенную концентрацию IgG4 в сыворотке (135 мг/дл). C. Гистопатологическое исследование показывает значительную лимфоцитарную и плазмоцитическую инфильтрацию и фиброз или инфильтрацию IgG4+ Plasmacete (соотношение клеток IgG4+/IgG+> 40% и> 10 плазматических клеток IgG4+/HPF).

Критерии исключения:

1. Использование ритуксимаба или других моноклональных антител в течение 1,6 месяцев.
2. Получены глюкокортикоиды высокой дозы (> 1 мг/кг/сут) в течение 1 месяца.
3. Серьезные осложнения: включая сердечную недостаточность (> = NYHA Class III), почечная недостаточность (клиренс креатинина <= 30 мл/мин), печеночная недостаточность (ALT сыворотка или AST, превышающий верхний предел нормального или общего билирубина, превышающего, чем у верхний предел нормального)
4. Другие тяжелые, прогрессирующие или неконтролируемые гематологические, желудочно -кишечные, эндокринные, легочные, сердечные, неврологические или церебральные заболевания (включая демиелинизирующие заболевания, такие как рассеянный склероз).
5. Известная аллергия, гиперреактивность или непереносимость IL-2 или его наполнители.
6. Иметь серьезную инфекцию (включая, помимо прочего, гепатит, пневмония, бактериемия, пиелонефрит, вирус Эпштейна-Барра, инфекция туберкулеза) или госпитализацию для инфекции или использование внутривенных антибиотиков для лечения за 2 месяца до первой дозы лечения Полем
7. Визуализация грудной клетки показывает злокачественную опухоль или текущую активность в течение 3 месяцев до первого использования исследуемых аномалий препарата при инфекциях, передаваемых половым путем (включая туберкулез).
8. Инфекция ВИЧ (ВИЧ-антитело-позитивная серология) или гепатит С (HEP C-антитело-позитивная серология).

Если серопозитивно, целесообразно проконсультироваться с врачом с опытом в лечении инфекции вируса ВИЧ или вируса гепатита С.

10. Любая известная злокачественная опухоль или история злокачественных новообразований в течение последних 5 лет (за исключением немеланомы, не меланомы, рак кожи без каких-либо признаков рецидива или хирургически излеченной опухоли шейки матки в течение 3 месяцев до использования первого исследовательский агент).

11. иметь неконтролируемое психическое или эмоциональное расстройство, в том числе история злоупотребления наркотиками и алкоголем в течение последних 3 лет, что может исключить успешное завершение исследования.

12. Вакцинация вакцинации Bacillus calmette-guérin в течение 12 месяцев с момента скрининга.

13. Беременные, кормящие женщины (WCBP), которые не хотят использовать одобренную с медицинской точки зрения контрацепцию во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения.

14. Мужчины, чей партнер имеет детородный потенциал, но которые не хотят использовать соответствующую одобренную с медицинской точки зрения контрацепцию во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения.

15. Пациенты с воспалительными миопатиями должны дополнительно исключать: 3) подростковые DM или PM, миозит перекрывается с другим заболеванием соединительной ткани, связанным с раком миозита, миозитом тела включения или любым другим не-иммун-опосредованным миопатией.

4) Тяжелые мышечные нарушения определяются как базовый глобальный показатель мышечных нарушений MDI (индекс повреждения миозита)> = 5 см на 10 см VAS.

16. Ассоциированный ANCA -кулит требует дополнительных исключений: положительные анти-GBM-антитела.