Terapia de carro-t BCMA-CD19 para doenças autoimunes refratárias

Critérios de inclusão:

1 Idade, 18 a 65 anos (inclusive), peso> = 45 kg, homem e mulher; 2. The diagnosis of each disease meets the following criteria: Systemic lupus erythematosus: 1997 ACR classification criteria or 2012 SLICC classification criteria Sjögren's syndrome: 2002 International Classification of Sjögren's Syndrome Inflammatory myopathies: 1977 Bohan Recommendation Systemic sclerosis: 1980 ACR classification criteria or 2013 ACR -Eular Critérios de classificação Behcet Doença: 1989 Critérios de classificação internacional para a vasculite associada à doença de Behcet: Critérios de classificação de ACR de 1990 doenças relacionadas a IgG4: critério de diagnóstico de IgG4-RD da síndrome de critério de critério de supporto de supporto de capitóticos de crotótica assombropíolo : Consistente com um diagnóstico clínico de TTP, incluindo evidências microscópicas de trombocitopenia e fragmentação de glóbulos vermelhos (por exemplo, fragmentação dos glóbulos vermelhos) 3. Os vários regimes de tratamento são ineficazes ou ineficazes (incluindo, mas não limitados a glicocorticóides em altas doses, imunossupressores adequados e adequados e Biológicos) 4. Uso de glicocorticóides (<= 1 mg/kg/d prednisona ou doses equivalentes de outros hormônios), DMARDS (como metotrexato, hidroxicloroquina, azatioprina, micofenolato mofetil, leflunomida, ciclosesporina, etc.) Mosting -Bostil, que não é de leflunomida, etc.) 4 semanas antes de receber o primeiro medicamento de estudo e nenhum aumento na dose hormonal e outros imunossupressores ao longo do estudo.

5. Os indivíduos participam voluntariamente deste estudo e assinam voluntariamente o formulário de consentimento informado; 6. Os indivíduos que têm a possibilidade de ter filhos ou cujos parceiros têm a possibilidade de ter filhos devem concordar em usar contracepção eficaz durante todo o período do estudo (mas não podem usar estrogênio oral, usar anel vaginal estrogênio, etc.) 7. Critérios adicionais de inscrição para Diferentes doenças (relacionadas ao grau de atividade da doença):

1. Pacientes com doença de Behcet devem ser pacientes ativos que atendem às seguintes condições, e a fase ativa é definida como o surgimento de novos sintomas ou a deterioração dos sintomas existentes, e uma das seguintes condições deve ser atendida:

   A. Envolvimento do órgão: envolvimento de qualquer órgão principal (por exemplo, lesões oculares, lesões vasculares, sistema nervoso central, sistema gastrointestinal); B. aumento de 100% no número de úlceras orais ou genitais> = comparado ao início das úlceras orais/genitais em comparação com o primeiro dia; ou um aumento no número de úlceras orais ou genitais em 3; C. A doença de câncer é de pelo menos 12 meses; D. História de várias úlceras orais por mês E. Artrite:> = aumento de 50% no número de articulações inchadas ou 3 articulações mais inchadas; F. Lesões cutâneas (úlceras não-oral/genital):> = O escore geral da lesão do médico aumentou> = 50% ou dois pontos na pontuação total.

2. Pacientes com miopatia inflamatória ativa precisam atender às seguintes condições adicionais:

   Miosite ativa, conforme definido pelo teste de força muscular à mão livre (MMT-8) de não mais que 125/150 e pelo menos 2 CSMs adicionais que atendem aos critérios especificados abaixo:

   1. Paciente global, o valor mínimo da escala analógica visual de 10 cm (VAS) é de 2,0 cm
   2. Médico global, com um valor mínimo de 2,0 cm na escala VAS de 10 cm
   3. Índice de INCELAÇÃO DE INFORMAÇÃO DE AVALIAÇÃO DE SAÚDE (HAQ) com um valor mínimo de 0,25
   4. Elevação de pelo menos uma enzima muscular [incluindo creatina quinase (CK), aldolase, lactato desidrogenase (LDH), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato de aminotransferase (AST)] com um nível mínimo de 1,3 x limite superior do normal
   5. Pontuação da atividade da doença extramuscular global, com um mínimo de 1,0 cm em uma escala de VAS de 10 cm [Esta medida é uma avaliação abrangente de um médico com base na avaliação de pontuações físicas, pele, osso, gastrointestinal, pulmão e escala de atividade cardíaca usando miosite Ferramenta de Avaliação da Atividade da Doença (MDAAT).
   6. Para garantir que possamos recrutar pacientes com DM ativo com erupção cutânea grave que podem não atender aos critérios MMT-8 acima, recomendamos o uso de critérios de inclusão adicionais para que a definição internacional de Miosite e Estudo Clínico (IMACS) (DOI ) pode ser alcançado: 1) mdaat> na escala VAS de 10 cm de 3 cm de pele da pele e 2) pelo menos 3 dos 5 critérios acima.

3. Vasculite associada à ANCA:

   A. cumprir os padrões de classificação GPA/MPA/EGPA; B. pacientes com atividade grave de vasculite (atendendo às seguintes condições);

   a) O envolvimento renal é caracterizado por dois dos seguintes: i. Evidências de glomerulonefrite em qualquer uma das seguintes situações: A biópsia renal mostra a glomerulonefrite focal sedimento urinário ativo e proteinúria caracterizada por hematúria glomerular II. Pacientes com documento de doença renal normal ou não anterior, Taxa estimada de filtração glomerular (EGFR) <50 ml/min/1.73 M2 e doença renal crônica prévia (EGFR <60 ml/min/1.73 m2) mostrou uma redução no EGFR de pelo menos 25% em comparação com a anterior.

   b) Hemorragia pulmonar devido à vasculite ativa satisfaz todos os três dos seguintes: i. Radiografia de tórax ou tomografia computadorizada mostrando infiltrados pulmonares difusos II. Infiltrados pulmonares que não podem ser explicados por outras causas (por exemplo, sobrecarga de volume ou infecção pulmonar) iii. Pelo menos um dos seguintes: Evidências de hemorragia alveolar em broncoscopia ou hemoptise de lavagem broncoalveolar sangrenta foi observada anemia inexplicável (<10 g/dL) ou diminuição de hemoglobina (> 1 g/dl) e menos de 10g/dl aumentou a dispersão de dioxídio de carbono

4. Critérios adicionais de inscrição para esclerose sistêmica:

   Os indivíduos correm alto risco de resultados fatais com base nos seguintes fatores prognósticos: os sujeitos devem ter o seguinte "A" e "B" e pelo menos um dos "C" ou "D".

   a) esclerodermia cutânea difusa com uma pontuação MRSS de> = 16, validada pelo mesmo médico em 2 momentos diferentes> = 1 dia de intervalo e separado por <28 dias.

   b) Presença de doença pulmonar relacionada ao CSC com CVF <70% ou 70% previu DLCO <após a correção da hemoglobina e evidência de alveolite obtida por tomografia computadorizada de alta resolução ou PAL.

   c) História da nefropatia relacionada ao CSC, nenhuma atividade da doença antes da triagem de inscrição. Uma história de crise renal hipertensiva com esclerodermia está incluída neste critério e é definida da seguinte forma: i. O histórico de hipertensão de início recente com base em qualquer um dos seguintes (deve ser repetido e confirmado pelo menos 2 horas de intervalo dentro de 3 dias após o primeiro evento) com alteração em relação à linha de base da linha de base> = 140 mmHg dbp> = 90 mmhg SBP aumentou por> = = 30 mmHg em comparação com a DBP da linha de base aumentou em> = 20 mmHg em comparação com a linha de base II. Uma das 5 características seguintes da creatinina sérica aumentou> => 50% da proteinúria da linha de base:> = 2+; Razão creatinina> Limite superior da trombocitopenia normal: <100, 000 pLTs/mm3 Hemólise: aumentada pela contagem de manchas de sangue ou reticulócitos

5. Critérios de inscrição adicionais para o lúpus eritematoso sistêmico A. A pontuação do paciente antes da inscrição> = 7 pontos B. Falha no recebimento dos seguintes tratamentos: prednisona oral> = 20 mg/d; Ciclofosfamida 0,4 a 0,6 g/m2 uma vez a cada duas semanas por 6 meses, ou outros imunossupressores, como o micofenolato mofetil 2 g/dia por 3 meses sem remissão.

6. Critérios de inscrição adicionais para síndrome antifosfolipídica A. anticorpo cardiolipina, fator anticoagulante de lúpus e anticorpo anti-β2-glicoproteína 1 foram todos positivos antes da inscrição.

   B. História do tromboembolismo ou gravidez mórbida confirmada por evidências objetivas claras.

7. Critérios de inscrição adicionais abrangentes seco A. Tela positiva de anticorpos anti-RO/SSA. B. Essdai> = 6 pontos
8. Critérios adicionais de inscrição para doenças relacionadas à IgG4 (confirmadas: A+ B+ C) A. Exame clínico mostrando a presença de um inchaço difuso/local característico ou massas em um único ou múltiplo órgãos.

B. Os exames de sangue mostram concentração sérica elevada de IgG4 (135 mg/dL). C. O exame histopatológico mostra infiltração linfocítica e plasmocítica significativa e fibrose ou infiltração plasmacyte IgG4+ (razão de célula IgG4+/IgG+> 40% e> 10 IgG4+ células plasmáticas/hpf).

Critérios de exclusão:

1. Uso de rituximabe ou outros anticorpos monoclonais dentro de 1,6 meses.
2. Recebeu glicocorticóides em altas doses (> 1 mg/kg/d) em 1 mês.
3. Complicações graves: incluindo insuficiência cardíaca (> = NYHA Classe III), insuficiência renal (depuração da creatinina <= 30 ml/min), insuficiência hepática (sérica alt ou AST maior que três vezes o limite superior da bilirrubina normal ou total maior que o limite superior do normal)
4. Outras doenças hematológicas, gastrointestinais, progressivas ou incontroláveis, gastrointestinais, endócrinas, pulmonares, cardíacas, neurológicas ou cerebrais (incluindo doenças desmielinizantes, como esclerose múltipla).
5. Alergias conhecidas, hiper-reatividade ou intolerância à IL-2 ou seus excipientes.
6. Tenha uma infecção grave (incluindo, entre outros, hepatite, pneumonia, bacteremia, pielonefrite, vírus Epstein-Barr, infecção por tuberculose) ou hospitalização por infecção ou uso de antibióticos intravenosos para tratamento da infecção 2 meses antes da primeira dose de tratamento .
7. Imagens no peito mostrando malignidade ou atividade atual dentro de 3 meses antes do primeiro uso de anormalidades de medicamentos em estudo em infecções sexualmente transmissíveis (incluindo tuberculose).
8. Infecção por Sorologia Positiva em HIV (Anticorpo HIV) ou Hepatite C (sorologia positiva para anticorpos HEP C).

Se soropositivo, é aconselhável consultar um médico com experiência no tratamento da infecção pelo vírus do HIV ou da hepatite C.

10. Qualquer malignidade ou história de malignidade conhecida nos últimos 5 anos (com exceção do câncer de pele não melanoma, câncer de pele não melanoma, sem sinais de recorrência ou tumor cervical curado cirurgicamente nos 3 meses antes do uso do primeiro Agente de investigação).

11. Tenha um distúrbio mental ou emocional descontrolado, incluindo uma história de abuso de drogas e álcool nos últimos 3 anos, o que pode impedir a conclusão bem -sucedida do estudo.

12. Recebimento recebeu ou previsto de qualquer injeção de vacina viral ou bacteriana viva dentro de 3 meses antes da primeira injeção da dose do estudo, durante o estudo, ou dentro de 4 meses após a última injeção da dose do estudo. Vacinação de Bacillus Calmette-Guérin dentro de 12 meses após a triagem.

13. Mulheres grávidas e lactantes (WCBP) que não estão dispostas a usar contracepção aprovada clinicamente durante o tratamento e por 12 meses após o final do tratamento.

14. Os homens cujo parceiro são de potencial de captação de terem, mas que não estão dispostos a usar contracepção apropriada aprovada medicamente durante o tratamento e por 12 meses após o final do tratamento.

15. Pacientes com miopatias inflamatórias devem excluir adicionalmente: 3) DM ou MP adolescente, a miosite se sobrepõe a outra doença do tecido conjuntivo, miosite associada ao câncer, miosite do corpo de inclusão ou qualquer outra miopatia não imune.

4) O comprometimento muscular grave é definido como uma pontuação de comprometimento muscular global da linha de base do MDI (índice de lesão de miositis)> = 5 cm em 10 cm de VAS.

16. A vasculite associada à ANCA requer exceções adicionais: anticorpos positivos anti-GBM.