Terapia CAR-T BCMA-CD19 para enfermedades autoinmunes refractarias

Criterios de inclusión:

1. Edad, 18-65 años (inclusive), peso> = 45 kg, hombre y mujer; 2. El diagnóstico de cada enfermedad cumple con los siguientes criterios: Lupus eritematoso sistémico: criterios de clasificación ACR de 1997 o criterios de clasificación SLICC 2012 SJögren's Síndrome de Sjögren: 2002 Clasificación internacional de SJögren Miopatías inflamatorias del síndrome: 1977 Recomendación bohan Systerosis sistémica: 1980 CRITERIOS CRITERIOS ACRITIFICACIONES O CCRITERIOS ACCRITERIA ACCRITERIALES O 2013 2013 2013 2013 2013 -Criterios de clasificación eular de la enfermedad de Behcet: 1989 Criterios de clasificación internacional para la enfermedad de Behcet Vasculitis asociada a ANCA: Criterios de clasificación ACR de 1990 Enfermedad relacionada con IgG4: 2011 IgG4-RD Criterios de diagnóstico compuesto TRIMBOCITOPENIC SINDROME antifosfolípido: Criterio de clasificación SAPPORO APS adquirido triMombocitopeniciopenic : De acuerdo con un diagnóstico clínico de TTP, incluida la evidencia microscópica de trombocitopenia y la fragmentación de los glóbulos rojos (por ejemplo, fragmentación de glóbulos rojos) 3. Los regímenes de tratamiento múltiples son ineficaces o ineficaces (incluidos, entre otras, glucocorticoides de dosis altas, inmunosupresores adecuados y adecuados y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y estén apresentantes y y y y y y y estén apresentantes y y y y y y y y biológicos) 4. Uso de glucocorticoides (<= 1mg/kg/d prednisona o dosis equivalentes de otras hormonas), DMARDS (como metotrexato, hidroxicloroquina, azatioprina, micofenolato mofetilo, leflunomuro, cicloesorina, etc.) Debe estar en tratamiento estable para el tratamiento estable para el tratamiento estable para el tratamiento estable para 4 semanas antes de recibir el primer fármaco de estudio, y no hay aumento en la dosis hormonal y otros inmunosupresores durante todo el estudio.

5. Los sujetos participan voluntariamente en este estudio y firman voluntariamente el formulario de consentimiento informado; 6. Los sujetos que tienen la posibilidad de tener hijos o cuyos socios tienen la posibilidad de tener hijos deben aceptar usar una anticoncepción efectiva durante todo el período de estudio (pero no pueden usar estrógeno oral, usar anillo vaginal de estrógenos, etc.) 7. Criterios de inscripción adicionales para diferentes enfermedades (relacionadas con el grado de actividad de la enfermedad):

1. Los pacientes con enfermedad de Behcet deben ser pacientes activos que cumplan con las siguientes condiciones, y la fase activa se define como la aparición de nuevos síntomas o el deterioro de los síntomas existentes, y una de las siguientes condiciones debe cumplirse:

   A. Participación del órgano: afectación de cualquier órgano importante (por ejemplo, lesiones oculares, lesiones vasculares, sistema nervioso central, sistema gastrointestinal); B. Aumento del 100% en el número de úlceras orales o genitales> = en comparación con el inicio de las úlceras orales/genitales en comparación con el primer día; o un aumento en el número de úlceras orales o genitales por 3; C. La enfermedad del chancro es de al menos 12 meses; D. Historia de varias úlceras orales por mes E. Artritis:> = 50% de aumento en el número de articulaciones hinchadas, o 3 articulaciones hinchadas más; F. Lesiones cutáneas (úlceras no orales/genitales):> = El puntaje de la lesión general del médico aumentó en> = 50% o en dos puntos en la puntuación total.

2. Los pacientes con miopatía inflamatoria activa deben cumplir con las siguientes afecciones adicionales:

   La miositis activa según lo definido por la prueba de fuerza muscular basal (MMT-8) de no más de 125/150 y al menos 2 CSM adicionales que cumplen con los criterios especificados a continuación:

   1. Paciente Global, el valor mínimo de la escala analógica visual (VAS) de 10 cm es de 2.0 cm
   2. Médico Global, con un valor mínimo de 2.0 cm en la escala VAS de 10 cm
   3. Índice de discapacidad del Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ) con un valor mínimo de 0.25
   4. Elevación de al menos una enzima muscular [incluida la creatina quinasa (CK), aldolasa, lactato deshidrogenasa (LDH), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST)] con un nivel mínimo de 1,3 X de límite superior de normal
   5. Puntuación global de actividad de la enfermedad extramuscular, con un mínimo de 1,0 cm en una escala VAS de 10 cm [esta medida es la evaluación integral de un médico basada en la evaluación del físico, la piel, el hueso, el gastrointestinal, los pulmones y las puntuaciones de la escala de la actividad cardíaca utilizando la miositis utilizando la miositis Herramienta de evaluación de la actividad de la enfermedad (MDAAT).
   6. Para asegurarnos de que podamos reclutar pacientes con DM activo con erupción severa que no cumpla con los criterios de MMT-8 anteriores, recomendamos el uso de criterios de inclusión adicionales para que la evaluación internacional de la miositis y el estudio clínico (IMAC) mejoren la definición (DOI (DOI ) se puede lograr: 1) MDAAT> en la puntuación VAS de la escala VAS de 10 cm VAS de 3 cm, y 2) al menos 3 de los 5 criterios anteriores.

3. Vasculitis asociada a ANCA:

   A. Cumplir con los estándares de clasificación GPA/MPA/EGPA; B. pacientes con actividad de vasculitis severa (que cumple con las siguientes afecciones);

   a) La participación renal se caracteriza por dos de los siguientes: i. Evidencia de glomerulonefritis en cualquiera de las siguientes situaciones: la biopsia renal muestra la glomerulonefritis necrotizante focal, sedimento urinario activo y proteinuria caracterizada por hematuria glomerular II. Pacientes con un documento previo de enfermedad renal normal o ningún previo, tasa de filtración glomerular estimada (EGFR) <50 ml/min/1.73 M2, y enfermedad renal crónica previa (EGFR <60 ml/min/1.73 M2) mostró una reducción en EGFR de al menos 25% en comparación con la anterior.

   b) La hemorragia pulmonar debido a la vasculitis activa satisface las tres siguientes: i. Rayos X de tórax o tomografía computarizada que muestra infiltrados pulmonares difusos II. Infiltrados pulmonares que no pueden explicarse por otras causas (por ejemplo, sobrecarga de volumen o infección pulmonar) III. Al menos uno de los siguientes: evidencia de hemorragia alveolar en broncoscopia o hemoptisis de lavado broncoalveolar sangriento se observó anemia inexplicada (<10 g/dl) o hemoglobina disminuida (> 1 g/dl) y menos de 10 g/dl aumentó la dispersión de la dióxido de carbono de la dióxido de dióxido de carbono.

4. Criterios de inscripción adicionales para la esclerosis sistémica:

   Los sujetos tienen un alto riesgo de resultados fatales basados ​​en los siguientes factores pronósticos: los sujetos deben tener los siguientes "A" y "B", y al menos uno de "C" o "D".

   a) Diseño de esclerodermia cutánea difusa con una puntuación MRSS de> = 16, validada por el mismo médico en 2 veces diferentes> = 1 día de diferencia y separada por <28 días.

   b) Presencia de enfermedad pulmonar relacionada con SSC con FVC <70% o 70% predicho DLCO <después de la corrección de hemoglobina y evidencia de alveolitis obtenida por una tomografía computarizada de alta resolución o PAL.

   c) Historia de nefropatía relacionada con SSC, sin actividad de la enfermedad antes de la detección de inscripción. Una historia de crisis renal hipertensiva con esclerodermia se incluye en este criterio y se define de la siguiente manera: i. Historial de hipertensión de inicio nuevo basado en cualquiera de los siguientes (debe repetirse y confirmarse con al menos 2 horas de diferencia dentro de los 3 días del primer evento) con cambio de la línea de base SBP> = 140 mmHg DBP> = 90 mmHg SBP aumentó por> = = 30 mmHg en comparación con el DBP de referencia aumentó en> = 20 mmHg en comparación con la línea de base II. Una de las siguientes 5 características de creatinina sérica aumentó> => 50% de la proteinuria basal:> = 2+; Relación de creatinina> Límite superior de la trombocitopenia normal: <100, 000 PLTS/MM3 Hemólisis: aumentado por frotis de sangre o recuento de reticulocitos

5. Criterios de inscripción adicionales para el lupus erythematoso sistémico A. La puntuación SLEDAI del paciente antes de la inscripción> = 7 puntos B. No recibir los siguientes tratamientos: prednisona oral> = 20 mg/d; Ciclofosfamida 0.4 a 0.6 g/m2 una vez cada dos semanas durante 6 meses, u otros inmunosupresores como el micofenolato mofetil 2 g/día durante 3 meses sin remisión.

6. Criterios de inscripción adicionales para el síndrome antifosfolípido A. anticuerpo de cardiolipina, factor anticoagulante lupus y anticuerpo anti-β2-glicoproteína 1 fueron positivos antes de la inscripción.

   B. Historia del tromboembolismo o el embarazo mórbido confirmado por evidencia objetiva clara.

7. Criterios de inscripción adicionales en seco A. Pantalla de anticuerpos anti-Ro/SSA positiva. B. Essdai> = 6 puntos
8. Criterios de inscripción adicionales para enfermedades relacionadas con IgG4 (confirmado: A+ B+ C) A. Examen clínico que muestra la presencia de hinchazón o masas difusas/locales características en un solo o múltiples órganos.

B. Los análisis de sangre muestran concentración elevada de IgG4 en suero (135 mg/dl). C. El examen histopatológico muestra infiltración linfocítica y plasmacítica significativa y fibrosis o infiltración de plasmacito IgG4+ (relación IgG4+/IgG+ células> 40% y> 10 células plasmáticas IgG4+/HPF).

Criterios de exclusión:

1. Uso de rituximab u otros anticuerpos monoclonales dentro de 1.6 meses.
2. Recibió glucocorticoides de dosis altas (> 1 mg/kg/d) dentro de 1 mes.
3. Complicaciones graves: incluyendo insuficiencia cardíaca (> = NYHA Clase III), insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <= 30 ml/min), insuficiencia hepática (ALT de suero o AST más de tres veces el límite superior de la bilirrubina normal o total mayor que la Límite superior de lo normal)
4. Otros hematológicos severos, progresivos o incontrolables, gastrointestinales, endocrinos, pulmonares, cardíacos, neurológicos o cerebrales (incluidas enfermedades desmielinizantes como la esclerosis múltiple).
5. Alergias conocidas, hiperreactividad o intolerancia a IL-2 o sus excipientes.
6. Tener una infección grave (que incluye, entre otros, hepatitis, neumonía, bacteriemia, pielonefritis, virus de Epstein-Barr, infección de tuberculosis) o hospitalización para la infección, o el uso de antibióticos intravenados para el tratamiento de la infección 2 meses antes de la primera dosis del tratamiento .
7. Las imágenes en el tórax que muestran malignidad o actividad actual dentro de los 3 meses anteriores al primer uso de anormalidades de drogas del estudio en infecciones de transmisión sexual (incluida la tuberculosis).
8. Infección con VIH (serología positiva para anticuerpos contra el VIH) o hepatitis C (serología de anticuerpo positivo para el anticuerpo HEP C).

Si es seropositivo, es aconsejable consultar a un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH o del virus de la hepatitis C.

10. Cualquier malignidad o antecedentes de malignidad conocidos en los últimos 5 años (con la excepción del cáncer de piel no melanoma, el cáncer de piel no melanoma sin signos de recurrencia o tumor cervical curado quirúrgicamente dentro de los 3 meses previos al uso del primero agente de investigación).

11. Tener un trastorno mental o emocional incontrolado, que incluya antecedentes de abuso de drogas y alcohol en los últimos 3 años, lo que puede impedir la finalización exitosa del estudio.

12. Recibo recibido o anticipado de cualquier inyección de vacuna viva viral o bacteriana dentro de los 3 meses previos a la primera inyección de la dosis del estudio, durante el estudio o dentro de los 4 meses posteriores a la última inyección de la dosis del estudio. Vacunación de Bacillus Calmette-Guérin dentro de los 12 meses posteriores a la detección.

13. Mujeres embarazadas y lactantes (WCBP) que no están dispuestas a usar la anticoncepción aprobada médicamente durante el tratamiento y durante 12 meses después del final del tratamiento.

14. Machos cuya pareja es de potencial de maternidad pero que no están dispuestos a usar la anticoncepción médicamente aprobada apropiada durante el tratamiento y durante 12 meses después del final del tratamiento.

15. Los pacientes con miopatías inflamatorias deben excluir adicionalmente: 3) DM o PM adolescente, la miositis se superponen con otra enfermedad del tejido conectivo, miositis asociada al cáncer, miositis del cuerpo de inclusión o cualquier otra miopatía no mediada por inmune.

4) El deterioro muscular severo se define como una puntuación basal de deterioro muscular global de MDI (índice de lesiones por miositis)> = 5 cm en VAS de 10 cm.

16. La vasculitis asociada a ANCA requiere excepciones adicionales: anticuerpos anti-GBM positivos.