Thérapie CAR-T BCMA-CD19 pour les maladies auto-immunes réfractaires

Critères d'inclusion:

1. Âge, 18-65 ans (inclus), poids> = 45 kg, hommes et femmes; 2. Le diagnostic de chaque maladie répond aux critères suivants: Systemic Lupus erythematosus: 1997 CRITÈRES DE CLASSIFICATION ACR ou CRITÈRES DE CLASSIFICATION SLICC 2012 Syndrome de Sjögren: 2002 Classification internationale de la Syndrome de Sjögren Myopathie inflammatoire: 1977 Bohan Recommandation Systemic Sclerose: 1980 CRASIFICATION CRASIFICATION - Critères de classification eulaires maladie de Behcet: 1989 Critères de classification internationale pour la maladie de Behcet Vascularite associée à l'ANCA: 1990 Critères de classification ACRIALISATIONS IgG4: 2011 IgG4-Rd Composite Diagnostic Criteria Antiphospholipid Syndrome thromboticytoro : Conformément à un diagnostic clinique de TTP, y compris des preuves microscopiques de thrombocytopénie et de fragmentation des globules rouges (par exemple, fragmentation des globules rouges) 3. Les régimes de traitement multiples sont inefficaces ou inefficaces (y compris mais sans s'y limiter Biologics) 4. Utilisation de glucocorticoïdes (<= 1 mg / kg / j de prednisone ou de doses équivalentes d'autres hormones), de Dmards (comme le méthotrexate, l'hydroxychloroquine, l'azathioprine, 4 semaines avant de recevoir le premier médicament d'étude, et aucune augmentation de la dose hormonale et d'autres immunosuppresseurs tout au long de l'étude.

5. Les sujets participent volontairement à cette étude et signent volontairement le formulaire de consentement éclairé; 6. Les sujets qui ont la possibilité d'avoir des enfants ou dont les partenaires ont la possibilité d'avoir des enfants doivent accepter d'utiliser une contraception efficace tout au long de la période d'étude (mais ne peuvent pas utiliser les œstrogènes oraux, utiliser un anneau vaginal œstrogène, etc.) 7. Critères d'inscription supplémentaires pour Différentes maladies (liées au degré d'activité de la maladie):

1. Les patients atteints de la maladie de Behcet doivent être des patients actifs qui remplissent les conditions suivantes, et la phase active est définie comme l'émergence de nouveaux symptômes ou la détérioration des symptômes existants, et l'une des conditions suivantes doit être remplie:

   A. Implication des organes: implication de tout organe majeur (par exemple, lésions oculaires, lésions vasculaires, système nerveux central, système gastro-intestinal); B. Augmentation à 100% du nombre d'ulcères oraux ou génitaux> = par rapport au début des ulcères oraux / génitaux par rapport au premier jour; ou une augmentation du nombre d'ulcères oraux ou génitaux de 3; La maladie de C. chancre est d'au moins 12 mois; D. Antécédents de plusieurs ulcères oraux par mois E. Arthrite:> = 50% Augmentation du nombre d'articulations gonflées, ou 3 articulations plus gonflées; F. Lésions cutanées (ulcères non oraux / génitaux):> = Score de lésion globale du médecin a augmenté de> = 50% ou de deux points dans le score total.

2. Les patients atteints de myopathie inflammatoire active doivent répondre aux conditions supplémentaires suivantes:

   Myosite active telle que définie par le test de résistance des muscles à main levée de base (MMT-8) de pas plus de 125/150 et au moins 2 CSM supplémentaires qui répondent aux critères spécifiés ci-dessous:

   1. Patient global, la valeur minimale de l'échelle visuelle analogique de 10 cm (EVA) est de 2,0 cm
   2. Physician Global, avec une valeur minimale de 2,0 cm sur l'échelle VAS de 10 cm
   3. Indice d'invalidité du questionnaire sur l'évaluation de la santé (HAQ) avec une valeur minimale de 0,25
   4. Élévation d'au moins une enzyme musculaire [y compris la créatine kinase (CK), l'aldolase, la lactate déshydrogénase (LDH), l'alanine aminotransférase (ALT) et l'aspartate aminotransférase (AST)] avec un niveau minimum de 1,3 x limite supérieure de la normale de la normale de la normale de la normale (AST)] avec un niveau minimum de 1,3 x limite supérieure de la normale de la normale de la normale de la normale (AST)
   5. Score d'activité globale de la maladie extramusculaire, avec un minimum de 1,0 cm sur une échelle EVA de 10 cm [cette mesure est une évaluation complète d'un médecin basé sur l'évaluation des scores d'activité de l'activité physique, cutanée, osseuse, gastro-intestinale, pulmonaire et cardiaque à l'aide de la myosite Outil d'évaluation de l'activité de la maladie (MDAAT).
   6. Pour nous assurer que nous sommes en mesure de recruter des patients atteints de DM active avec une éruption cutanée sévère qui peut ne pas répondre aux critères MMT-8 ci-dessus, nous recommandons l'utilisation de critères d'inclusion supplémentaires afin que l'évaluation internationale de la myosite et de l'étude clinique (IMAC) améliore (DOI ) peut être réalisé: 1) MDAAT> sur le score VAS de l'échelle VAS de 10 cm 3 cm, et 2) au moins 3 des 5 critères ci-dessus.

3. Vascularite associée à l'ANCA:

   A. respecter les normes de classification GPA / MPA / EGPA; B. les patients présentant une activité de vascularite sévère (remplissant les conditions suivantes);

   a) L'implication rénale est caractérisée par deux des éléments suivants: i. Preuve de glomérulonéphrite dans l'une des situations suivantes: la biopsie rénale montre une glomérulonéphrite nécrosante focale les sédiments urinaires actifs et la protéinurie caractérisés par l'hématurie glomérulaire II. Patients présentant un document antérieur de la maladie rénale normale ou pas antérieure, taux de filtration glomérulaire estimé (EGFR) <50 ml / min / 1,73 M2 et maladie rénale chronique antérieure (EGFR <60 ml / min / 1,73 M2) a montré une réduction de l'EGFR d'au moins 25% par rapport à la précédente.

   b) L'hémorragie pulmonaire due à la vascularite active satisfait les trois suivants: i. Radiographie ou tomodensitométrie thoracique montrant des infiltrats pulmonaires diffus II. Infiltrats pulmonaires qui ne peuvent pas être expliqués par d'autres causes (par exemple, surcharge de volume ou infection pulmonaire) III. Au moins l'un des éléments suivants: Des preuves d'hémorragie alvéolaire sur l'hémoptysie de lavage bronchoalvéolaire sanglante ont été observées anémie inexpliquée (<10 g / dL) ou diminution de l'hémoglobine (> 1 g / dl) et inférieure à 10 g / dL

4. Critères d'inscription supplémentaires pour la sclérose systémique:

   Les sujets sont à haut risque de résultats mortels en fonction des facteurs pronostiques suivants: les sujets doivent avoir les "A" et "B" suivants, et au moins un "C" ou "D".

   a) Sclérodermie cutanée diffuse avec un score MRSS de> = 16, validé par le même médecin à 2 fois différentes> = 1 jour d'intervalle et séparé par <28 jours.

   B) La présence d'une maladie pulmonaire liée au SSC avec FVC <70% ou 70% a prédit DLCO <après la correction de l'hémoglobine et des preuves d'alvéolite obtenue par tomodensitométrie thoracique à haute résolution ou PAL.

   c) Antécédents de néphropathie liée à la SSC, aucune activité de maladie avant le dépistage d'inscription. Une histoire de crise rénale hypertensive avec la sclérodermie est incluse dans ce critère et est définie comme suit: i. L'historique de l'hypertension de la nouvelle apparition basée sur l'une des éléments suivants (doit être répété et confirmé au moins 2 heures d'intervalle dans les 3 jours suivant le premier événement) avec un changement par rapport à SBP de base> = 140 mmHg DBP> = 90 mmHg SBP a augmenté de> = = 30 mmHg par rapport au DBP de base augmenté de> = 20 mmHg par rapport à la ligne de base II. L'une des 5 caractéristiques suivantes La créatinine sérique a augmenté> => 50% de la protéinurie de base:> = 2 +; Ratio de créatinine> Limite supérieure de la thrombocytopénie normale: <100 000 plts / mm3 Hémolyse: augmenté par le frottis sanguin ou le nombre de réticulocytes

5. Critères d'inscription supplémentaires pour le lupus érythémateux systémique A. Le score SLEDAI du patient avant l'inscription> = 7 points B. ne pas recevoir les traitements suivants: Prednisone orale> = 20 mg / j; Cyclophosphamide 0,4 à 0,6 g / m2 une fois toutes les deux semaines pendant 6 mois, ou d'autres immunosuppresseurs tels que le mycophénolate mofetil 2 g / jour pendant 3 mois sans rémission.

6. Les critères d'inscription supplémentaires pour le syndrome d'antiphospholipide A. L'anticorps cardiolipine, le facteur anticoagulant du lupus et l'anticorps anti-β2-glycoprotéine 1 étaient tous positifs avant l'inscription.

   B. Antécédents de thromboembolie ou de grossesse morbide confirmée par des preuves objectives claires.

7. Critères d'inscription supplémentaires complets à sec A. Écran d'anticorps anti-RO / SSA positif. B. Essdai> = 6 points
8. Critères d'inscription supplémentaires pour les maladies liées à l'IgG4 (confirmé: A + B + C) A. Examen clinique montrant la présence d'un gonflement ou de masses diffus / local caractéristique dans un seul ou plusieurs organes.

B. Les tests sanguins montrent une concentration sérique d'IgG4 élevée (135 mg / dL). C. l'examen histopathologique montre une infiltration et une infiltration de fibrose lymphocytaire et plasmacytique significatives ou une infiltration de la fibrose ou IgG4 + Plasmacyte (rapport IgG4 + / IgG +> 40% et> 10 plasmocytes IgG4 + / HPF).

Critères d'exclusion:

1. Utilisation du rituximab ou d'autres anticorps monoclonaux dans les 1,6 mois.
2. A reçu des glucocorticoïdes à haute dose (> 1 mg / kg / j) dans un mois.
3. Complications graves: y compris l'insuffisance cardiaque (> = NYHA classe III), insuffisance rénale (clairance de la créatinine <= 30 ml / min), insuffisance hépatique (alt sérique ou AST supérieur à trois fois la limite supérieure de la bilirubine normale ou totale supérieure à la bilirubine totale de la bilirubine totale plus Limite supérieure de la normale)
4. D'autres maladies sévères, progressives ou incontrôlables hématologiques, gastro-intestinales, endocrines, pulmonaires, cardiaques, neurologiques ou cérébrales (y compris les maladies démyélinisantes telles que la sclérose en plaques).
5. Allergies, hyperréactivité ou intolérance connues à l'IL-2 ou à ses excipients.
6. Avoir une infection grave (y compris mais sans s'y limiter à l'hépatite, à la pneumonie, à la bactériémie, à la pyélonéphrite, au virus d'Epstein-Barr, à une infection de la tuberculose) ou à l'hospitalisation pour l'infection, ou à l'utilisation d'antibiotiques intraveineux pour le traitement de l'infection 2 mois avant la première dose de traitement .
7. L'imagerie thoracique montrant une tumeur maligne ou une activité actuelle dans les 3 mois précédant la première utilisation des anomalies de médicament à l'étude dans les infections sexuellement transmissibles (y compris la tuberculose).
8. Infection par le VIH (sérologie positive aux anticorps séropositifs) ou l'hépatite C (sérologie positive aux anticorps HEP C).

En cas de séropositif, il est conseillé de consulter un médecin avec une expertise dans le traitement du VIH ou de l'infection par le virus de l'hépatite C.

10. Toute tumeur maligne ou antécédente de malignité au cours des 5 dernières années (à l'exception du cancer de la peau non mélanome, un cancer de la peau non mélanome sans signe de récidive ou de tumeur cervicale durcie chirurgicalement dans les 3 mois précédant l'utilisation de la première agent d'investigation).

11. Avoir un trouble mental ou émotionnel incontrôlé, y compris des antécédents d'abus de drogue et d'alcool au cours des 3 dernières années, ce qui peut empêcher la réussite de l'étude.

12. reçu ou prévu de réception de toute injection de vaccin viral ou bactérien vivant dans les 3 mois précédant la première dose d'étude, pendant l'étude ou dans les 4 mois suivant la dernière injection de dose d'étude. Vaccination Bacillus Calmette-Guérin dans les 12 mois suivant le dépistage.

13. ENGLETS, FEMMES ALCATATE (WCBP) qui ne veulent pas utiliser la contraception médicalement approuvée pendant le traitement et pendant 12 mois après la fin du traitement.

14. Mâles dont le partenaire est en potentiel de procréation mais qui ne veulent pas utiliser la contraception appropriée appropriée médicalement approuvée pendant le traitement et pendant 12 mois après la fin du traitement.

15. Les patients atteints de myopathies inflammatoires devraient en outre exclure: 3) la DM ou le PM des adolescents, la myosite chevauche une autre maladie du tissu conjonctif, une myosite associée au cancer, une myosite du corps d'inclusion ou toute autre myopathie non immunisée.

4) La déficience musculaire sévère est définie comme un score de déficience musculaire globale de base de MDI (indice de blessure par myosite)> = 5 cm sur 10 cm d'EVA.

16. La vascularite associée à l'ANCA nécessite des exceptions supplémentaires: anticorps anti-GBM positifs.