BCMA-CD19 CAR-T-terapi for ildfaste autoimmune sykdommer

Inkluderingskriterier:

1. Alder, 18-65 år (inkluderende), vekt> = 45 kg, hann og kvinne; 2. Diagnosen av hver sykdom oppfyller følgende kriterier: systemisk lupus erythematosus: 1997 ACR -klassifiseringskriterier eller 2012 SLICC klassifiseringskriterier Sjögrens syndrom: 2002 Internasjonal klassifisering av Sjögrens syndrom inflammatorisk myopatier: 1977 Bohan Anbefaling Systemic Sclerosis: 1980 Aklassifisering: -Eular klassifiseringskriterier Behcets sykdom: 1989 Internasjonale klassifiseringskriterier for Behcets sykdom ANCA-assosiert vaskulitt: 1990 ACR-klassifiseringskriterier : I samsvar med en klinisk diagnose av TTP, inkludert mikroskopisk bevis på trombocytopeni og fragmentering Biologikk) 4. Bruk av glukokortikoider (<= 1 mg/kg/d prednison eller ekvivalente doser av andre hormoner), DMARDS (som metotreksat, hydroksyklorvin, azathioprin, mykofenolat mofetil, leflunomide, cyclosporin, osv. Ble) 4 uker før det første studiemedisinen mottok, og ingen økning i hormondose og andre immunsuppressiva gjennom hele studien.

5. Emner deltar frivillig i denne studien og signerer frivillig det informerte samtykkeskjemaet; 6. Fag som har muligheten for å få barn eller hvis partnere har muligheten for å få barn, må gå med på å bruke effektiv prevensjon gjennom hele studieperioden (men kan ikke bruke oralt østrogen, bruk østrogen vaginal ring, etc.) 7. Ytterligere påmeldingskriterier for Ulike sykdommer (relatert til graden av sykdomsaktivitet):

1. Pasienter med Behcets sykdom må være aktive pasienter som oppfyller følgende tilstander, og den aktive fasen er definert som fremveksten av nye symptomer eller forverring av eksisterende symptomer, og en av følgende forhold må være oppfylt:

   A. Organinvolvering: involvering av ethvert større organ (f.eks. Okulære lesjoner, vaskulære lesjoner, sentralnervesystem, gastrointestinal system); B. 100% økning i antall orale eller kjønnsår> = sammenlignet med begynnelsen av orale/kjønnsår sammenlignet med den første dagen; eller en økning i antall orale eller kjønnsår med 3; C. canker sykdom er minst 12 måneder; D. Historie med flere orale magesår per måned E. Leddgikt:> = 50% økning i antall hovne ledd, eller 3 flere hovne ledd; F. Skin-lesjoner (ikke-orale/kjønnsår):> = lege Total lesjonsscore økte med> = 50% eller med to poeng i den totale poengsummen.

2. Pasienter med aktiv inflammatorisk myopati må oppfylle følgende tilleggsbetingelser:

   Aktiv myositis som definert av baseline fritthåndsmuskelstyrkeprøven (MMT-8) på ikke mer enn 125/150 og minst 2 ekstra CSM-er som oppfyller kriteriene som er spesifisert nedenfor:

   1. Pasient global, minimumsverdien for 10 cm visuell analog skala (VAS) er 2,0 cm
   2. Lege global, med en minimumsverdi på 2,0 cm på 10 cm Vas -skalaen
   3. Health Assessment Questionnaire (HAQ) Disability Index med en minimumsverdi på 0,25
   4. Forhøyelse av minst en muskelenzym [inkludert kreatinkinase (CK), aldolase, laktatdehydrogenase (LDH), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST)] med et minimumsnivå på 1,3 x øvre normalgrense
   5. Global ekstraamuskulær sykdomsaktivitetsscore, med minimum 1,0 cm på en 10 cm VAS -skala [Dette tiltaket er en leges omfattende vurdering basert på vurdering av kroppsbygning, hud, bein, gastrointestinal, lunge og hjerteaktivitetsskala aktivitetspoeng ved bruk av myositis Sykdomsaktivitetsvurderingsverktøy (MDAAT).
   6. For å sikre at vi er i stand til å rekruttere pasienter med aktiv DM med alvorlig utslett som kanskje ikke oppfyller MMT-8-kriteriene ovenfor, anbefaler vi bruk av ytterligere inkluderingskriterier slik at International Myositis Assessment and Clinical Study (IMACS) forbedret definisjon (DOI ) kan oppnås: 1) Mdaat> på 10 cm VAS -skalaen 3 cm hud VAS -score, og 2) minst 3 av de ovennevnte 5 -kriteriene.

3. ANCA-assosiert vaskulitt:

   A. Overhold av GPA/MPA/EGPA -klassifiseringsstandarder; B. Pasienter med alvorlig vaskulittaktivitet (oppfyller følgende forhold);

   a) Nyremedvirkning er preget av to av følgende: i. Bevis for glomerulonefritt i noen av følgende situasjoner: nyrebiopsi viser fokal nekrotiserende glomerulonefritt aktiv urinsediment og proteinuri preget av glomerulær hematuri II. Pasienter med tidligere normalt eller ingen tidligere dokument for nyresykdommer, estimert glomerulær filtreringshastighet (EGFR) <50 ml/min/1,73 M2, og tidligere kronisk nyresykdom (EGFR <60 ml/min/1,73 M2) viste en reduksjon i EGFR på minst 25% sammenlignet med den forrige.

   b) Lungesvingning på grunn av aktiv vaskulitt tilfredsstiller alle tre av følgende: i. Røntgen av brystet eller CT-skanning som viser diffuse lungeinfiltrater II. Pulmonale infiltrater som ikke kan forklares med andre årsaker (f.eks. Volumoverbelastning eller lungeinfeksjon) III. Minst ett av følgende: bevis på alveolar blødning på bronkoskopi eller blodig bronkoalveolar skylling hemoptyse ble observert uforklarlig anemi (<10 g/dL) eller redusert hemoglobin (> 1 g/dl) og mindre enn 10 g/dl økt karbon dioksid (> 1 g/dl) og mindre enn 10 g/dl økt karbondioksid -dispion

4. Ytterligere påmeldingskriterier for systemisk sklerose:

   Personer har høy risiko for dødelige utfall basert på følgende prognostiske faktorer: forsøkspersoner må ha følgende "A" og "B", og minst en av "C" eller "D".

   a) Diffus kutan sklerodermi med en MRSS -poengsum på> = 16, validert av samme lege ved 2 forskjellige tider> = 1 dag fra hverandre og atskilt med <28 dager.

   B) Tilstedeværelse av SSC-relatert lungesykdom med FVC <70% eller 70% spådde DLCO <etter hemoglobin-korreksjon og bevis på alveolitis oppnådd ved høyoppløselig CT-skanning eller PAL.

   C) Historie med SSC-relatert nefropati, ingen sykdomsaktiviteter før påmeldingsscreening. En historie med hypertensiv nyrekrise med sklerodermi er inkludert i dette kriteriet og er definert som følger: i. Historie med nyoppstart hypertensjon basert på noe av følgende (må gjentas og bekreftes minst 2 timers mellomrom innen 3 dager etter den første hendelsen) med endring fra baseline SBP> = 140 mmhg dbp> = 90 mmHg SBP rose med> = 30 mmHg sammenlignet med baseline DBP økte med> = 20 mmHg sammenlignet med baseline II. En av de følgende 5 egenskapene serumkreatinin økte> => 50% fra baseline proteinuria:> = 2+; Kreatininforhold> Øvre grense for normal trombocytopeni: <100, 000 PLTS/MM3 Hemolyse: Økt ved blodutstryning eller retikulocyttantall

5. Ytterligere påmeldingskriterier for systemisk lupus erythematosus A. SLEDAI -poengsummen til pasienten før påmelding> = 7 poeng B. Unnlatelse av å motta følgende behandlinger: oral prednison> = 20 mg/d; Syklofosfamid 0,4 til 0,6 g/m2 en gang annenhver uke i 6 måneder, eller andre immunsuppressiva som mycophenolate mofetil 2 g/dag i 3 måneder uten remisjon.

6. Ytterligere påmeldingskriterier for antifosfolipidsyndrom A. Kardiolipin-antistoff, lupus antikoagulantfaktor og anti-ß2-glykoprotein 1 antistoff var alle positive før påmelding.

   B. Historie om tromboembolisme eller sykelig graviditet bekreftet av klare objektive bevis.

7. Tørr omfattende tilleggsinnmeldingskriterier A. Positiv anti-RO/SSA-antistoffskjerm. B. Essdai> = 6 poeng
8. Ytterligere påmeldingskriterier for IgG4-relaterte sykdommer (bekreftet: A+ B+ C) A. Klinisk undersøkelse som viser tilstedeværelsen av karakteristisk diffus/lokal hevelse eller masser i en enkelt eller flere organer.

B. Blodprøver viser forhøyet serum IgG4 -konsentrasjon (135 mg/dL). C. Histopatologisk undersøkelse viser betydelig lymfocytisk og plasmacytisk infiltrasjon og fibrose eller IgG4+ plasmacyte -infiltrasjon (IgG4+/IgG+ celleforhold> 40% og> 10 IgG4+ plasmaceller/HPF).

Eksklusjonskriterier:

1. Bruk av rituximab eller andre monoklonale antistoffer innen 1,6 måneder.
2. Mottatt høydose glukokortikoider (> 1 mg/kg/d) innen 1 måned.
3. Alvorlige komplikasjoner: inkludert hjertesvikt (> = NYHA klasse III), nyreinsuffisiens (kreatinin -clearance <= 30 ml/min), leverinsuffisiens (serum ALT eller AST større enn tre ganger den øvre grensen for normal, eller total bilirubin større enn den øvre normalgrense)
4. Andre alvorlige, progressive eller ukontrollerbare hematologiske, gastrointestinale, endokrine, lunge-, hjerte-, nevrologiske eller cerebrale sykdommer (inkludert demyeliniserende sykdommer som multippel sklerose).
5. Kjente allergier, hyperreaktivitet eller intoleranse overfor IL-2 eller dens hjelpestoffer.
6. Ha en alvorlig infeksjon (inkludert, men ikke begrenset til hepatitt, lungebetennelse, bakteremi, pyelonefritt, Epstein-Barr-virus, tuberkuloseinfeksjon), eller sykehusinnleggelse for infeksjon, eller bruk av intravenøs antibiotika for behandling av infeksjon 2 måneder før den første dosen av behandling .
7. Brystavbildning som viser malignitet eller aktuell aktivitet innen 3 måneder før første bruk av medikamentell abnormiteter ved seksuelt overførte infeksjoner (inkludert tuberkulose).
8. Infeksjon med HIV (HIV-antistoff-positiv serologi) eller hepatitt C (Hep C antistoff-positiv serologi).

Hvis seropositiv, anbefales det å konsultere en lege med kompetanse i behandling av HIV eller hepatitt C -virusinfeksjon.

10. Enhver kjent malignitet eller historie med malignitet i løpet av de siste 5 årene (med unntak av hudkreft som ikke er melanom, ikke-melanom hudkreft uten tegn til tilbakefall eller kirurgisk kurert livmorhalssvulst innen 3 måneder før bruk av den første undersøkelsesagent).

11. Ha en ukontrollert mental eller emosjonell lidelse, inkludert en historie med narkotika- og alkoholmisbruk i løpet av de siste 3 årene, noe som kan utelukke vellykket gjennomføring av studien.

12. Mottatt eller forventet mottak av enhver levende viral eller bakteriell vaksineinjeksjon innen 3 måneder før den første injeksjonen av studiedosen, under studien, eller innen 4 måneder etter den siste injeksjonen av studiedosen. Bacillus Calmette-Guérin-vaksinasjon innen 12 måneder etter screening.

13. Gravide, ammende kvinner (WCBP) som ikke er villige til å bruke medisinsk godkjent prevensjon under behandlingen og i 12 måneder etter behandlingen.

14. Hanner hvis partner er av fertilpotensial, men som ikke er villige til å bruke passende medisinsk godkjent prevensjon under behandlingen og i 12 måneder etter behandlingen.

15. Pasienter med inflammatoriske myopatier bør i tillegg ekskludere: 3) Ungdoms DM eller PM, myositis overlapper med en annen bindevevssykdom, kreftassosiert myositis, inkludering av kropps myositis eller annen ikke-immun-mediert myopati.

4) Alvorlig nedsatt muskel er definert som en grunnleggende global muskelhemming av MDI (myositis skadeindeks)> = 5cm på 10 cm VAS.

16. ANCA-assosiert vaskulitt krever ytterligere unntak: positive anti-GBM-antistoffer.