BCMA-CD19 CAR-T-therapie voor refractaire auto-immuunziekten

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd, 18-65 jaar oud (inclusief), gewicht> = 45 kg, mannelijk en vrouwelijk; 2. De diagnose van elke ziekte voldoet aan de volgende criteria: Systemische lupus erythematosus: 1997 ACR -classificatiecriteria of 2012 SLICC -classificatiecriteria Sjögren's Syndrome: 2002 Internationale classificatie van Sjögren's syndroom inflammatoire ontstekingsmyopathieën: 1977 Bohan aanbevelingssysteem Systeem Scleria of 2013 ACRIFICIAATIE Criteria of 2013 Acria of 2013 Acr. -EULAR classification criteria Behcet's disease: 1989 International Classification Criteria for Behcet's disease ANCA-associated vasculitis: 1990 ACR classification criteria IgG4-related disease: 2011 IgG4-RD composite diagnostic criteria Antiphospholipid syndrome: 2006 revision of the Sapporo APS classification criteria Acquired thrombotic thrombocytopenic purpura : consistent met een klinische diagnose van TTP, inclusief microscopisch bewijs van trombocytopenie en rode bloedcelfragmentatie (bijv. Rode bloedcelfragmentatie) 3. Meerdere behandelingsregimes zijn niet effectief of ineffectief (inclusief maar niet beperkt tot hoge dosis glucocorticoïden, adequate immunosuppressiva, Biologics) 4. Gebruik van glucocorticoïden (<= 1 mg/kg/d prednison of gelijkwaardige doses andere hormonen), DMARDS (zoals methotrexaat, hydroxychloroquine, azathioprine, mycofenolaat mofetil, leflunomide, cyclosporine, enz.) 4 weken voordat het eerste onderzoeksgeneesmiddel werd ontvangen, en geen toename van de hormoondosis en andere immunosuppressiva gedurende het onderzoek.

5. proefpersonen die vrijwillig deelnemen aan dit onderzoek en ondertekenen vrijwillig het geïnformeerde toestemmingsformulier; 6. proefpersonen die de mogelijkheid hebben om kinderen te krijgen of wier partners de mogelijkheid hebben om kinderen te krijgen, moeten ermee instemmen om effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende de studieperiode (maar geen orale oestrogeen kan gebruiken, oestrogeen vaginale ring, enz.) 7. Aanvullende inschrijvingscriteria voor Verschillende ziekten (gerelateerd aan de mate van ziekteactiviteit):

1. Patiënten met de ziekte van Behcet moeten actieve patiënten zijn die aan de volgende aandoeningen voldoen, en de actieve fase wordt gedefinieerd als de opkomst van nieuwe symptomen of de achteruitgang van bestaande symptomen, en aan een van de volgende aandoeningen moet worden voldaan:

   A. Betrokkenheid van het orgaan: betrokkenheid van elk groot orgaan (bijv. Oculaire laesies, vasculaire laesies, centraal zenuwstelsel, gastro -intestinaal systeem); B. 100% toename van het aantal orale of genitale zweren> = vergeleken met het begin van orale/genitale zweren in vergelijking met de eerste dag; of een toename van het aantal orale of genitale zweren met 3; C. Kankziekte is minimaal 12 maanden; D. Geschiedenis van verschillende orale zweren per maand E. Artritis:> = 50% toename van het aantal gezwollen gewrichten, of 3 meer gezwollen gewrichten; F. Huidlaesies (niet-orale/genitale zweren):> = de totale laesiescore van de arts nam toe met> = 50% of met twee punten in de totale score.

2. Patiënten met actieve inflammatoire myopathie moeten aan de volgende aanvullende aandoeningen voldoen:

   Actieve myositis zoals gedefinieerd door de baseline vrije hand spiersterkte test (MMT-8) van niet meer dan 125/150 en ten minste 2 extra CSM's die voldoen aan de hieronder opgegeven criteria:

   1. Globaal van de patiënt, de minimale waarde van de 10 cm Visual Analogy Scale (VAS) is 2,0 cm
   2. Arts globaal, met een minimale waarde van 2,0 cm op de 10 cm VAS -schaal
   3. Health Assessment Questionnaire (HAQ) Disability Index met een minimumwaarde van 0,25
   4. Verhoging van ten minste één spierzym [inclusief creatinekinase (CK), aldolase, lactaatdehydrogenase (LDH), alanine -aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST)] met een minimaal niveau van 1,3 x bovenste limiet van normaal
   5. Wereldwijde activiteit van extramusculaire ziekten, met een minimum van 1,0 cm op een VAS -schaal van 10 cm [Deze maatregel is de uitgebreide beoordeling van een arts op basis van de beoordeling van lichaamsbouw, huid, bot, gastro -intestinale, long- en cardiale activiteitsschaal. Disease Activity Assessment Tool (MDAAT).
   6. Om ervoor te zorgen dat we patiënten met actieve DM met ernstige uitslag kunnen werven die mogelijk niet aan de MMT-8-criteria hierboven voldoet, raden we het gebruik van aanvullende inclusiecriteria aan, zodat de International Myositis Assessment and Clinical Study (IMACS) verbeterde definitie (DOI (DOI ) kan worden bereikt: 1) MDAAT> Op de 10 cm VAS -schaal 3 cm Skin VAS -score en 2) ten minste 3 van de bovenstaande 5 criteria.

3. ANCA-geassocieerde vasculitis:

   A. Volgen aan GPA/MPA/EGPA -classificatiestandaarden; B. Patiënten met ernstige vasculitisactiviteit (voldoen aan de volgende aandoeningen);

   a) Nierbetrokkenheid wordt gekenmerkt door twee van de volgende: i. Bewijs van glomerulonefritis in een van de volgende situaties: nierbiopsie toont focale necrotiserende glomerulonefritis actieve urine -sediment en proteïnurie gekenmerkt door glomerulaire hematurie II. Patiënten met een eerder normaal of geen voorafgaande document voor nierziekten, geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (EGFR) <50 ml/min/1.73 M2, en eerdere chronische nierziekte (EGFR <60 ml/min/1.73 M2) vertoonde een vermindering van EGFR van ten minste 25% vergeleken met de vorige.

   b) Longbloeding als gevolg van actieve vasculitis voldoet aan alle drie van de volgende: i. Röntgenfoto's van de borst of CT-scan met diffuse longinfiltraten II. Longinfiltraten die niet kunnen worden verklaard door andere oorzaken (bijv. Volume -overbelasting of longinfectie) III. Ten minste een van de volgende: bewijs van alveolaire bloeding op bronchoscopie of bloedige bronchoalveolaire lavage hemoptysis werd waargenomen onverklaarbare bloedarmoede (<10 g/dl) of verlaagd hemoglobine (> 1 g/dl) en minder dan 10 g/dl verhoogde koolstofdispersie

4. Aanvullende inschrijvingscriteria voor systemische sclerose:

   De proefpersonen lopen een hoog risico op fatale resultaten op basis van de volgende prognostische factoren: proefpersonen moeten de volgende "A" en "B" hebben, en ten minste één van "C" of "D".

   a) Diffuse cutane scleroderma met een MRSS -score van> = 16, gevalideerd door dezelfde arts op 2 verschillende tijden> = 1 dag uit elkaar en gescheiden door <28 dagen.

   b) Aanwezigheid van SSC-gerelateerde longziekte met FVC <70% of 70% voorspelde DLCO <na hemoglobine-correctie en bewijs van alveolitis verkregen door hoge resolutie CT-scan of PAL met borst.

   c) Geschiedenis van SSC-gerelateerde nefropathie, geen ziekteactiviteit vóór inschrijvingsscreening. Een geschiedenis van hypertensieve niercrisis met scleroderma is opgenomen in dit criterium en wordt als volgt gedefinieerd: i. Geschiedenis van nieuwe hypertensie op basis van een van de volgende (moet worden herhaald en binnen 3 dagen na de eerste gebeurtenis ten minste 2 uur uit elkaar worden bevestigd) met verandering van baseline SBP> = 140 mmHg dbp> = 90 mmHg SBP Rose by> = 30 mmHg vergeleken met baseline DBP nam toe met> = 20 mmHg in vergelijking met baseline II. Een van de volgende 5 kenmerken Serumcreatinine nam toe> => 50% van baseline proteïnurie:> = 2+; Creatinineverhouding> Bovengrens van normale trombocytopenie: <100, 000 PLTS/MM3 Hemolyse: verhoogd door bloeduitstrijkje of reticulocyten aantal

5. Aanvullende inschrijvingscriteria voor systemische lupus erythematosus A. De SLEDAI -score van de patiënt vóór inschrijving> = 7 punten B. Het niet ontvangen van de volgende behandelingen: orale prednison> = 20 mg/d; Cyclofosfamide 0,4 tot 0,6 g/m2 eenmaal om de twee weken gedurende 6 maanden, of andere immunosuppressiva zoals mycofenolaat mofetil 2 g/dag gedurende 3 maanden zonder remissie.

6. Aanvullende inschrijvingscriteria voor antifosfolipidesyndroom A. Cardiolipine-antilichaam, lupus anticoagulantia-factor en anti-β2-glycoproteïne 1-antilichaam waren allemaal positief vóór de inschrijving.

   B. Geschiedenis van trombo -embolie of morbide zwangerschap bevestigd door duidelijk objectief bewijs.

7. Droge uitgebreide aanvullende inschrijvingscriteria A. Positieve anti-RO/SSA-antilichaamscherm. B. ESSDAI> = 6 punten
8. Aanvullende inschrijvingscriteria voor IgG4-gerelateerde ziekten (bevestigd: A+ B+ C) A. Klinisch onderzoek dat de aanwezigheid van karakteristieke diffuse/lokale zwelling of massa's in een enkele of meerdere organen toont.

B. Bloedtests tonen een verhoogde serum IgG4 -concentratie (135 mg/dl). C. Histopathologisch onderzoek toont significante lymfocytaire en plasmacytische infiltratie en fibrose of IgG4+ plasmacyte -infiltratie (IgG4+/IgG+ celverhouding> 40% en> 10 IgG4+ plasma -cellen/hpf).

Uitsluitingscriteria:

1. Gebruik van rituximab of andere monoklonale antilichamen binnen 1,6 maanden.
2. Binnen 1 maand met hoge dosis glucocorticoïden (> 1 mg/kg/d) ontvangen.
3. Ernstige complicaties: inclusief hartfalen (> = NYHA Klasse III), nierinsufficiëntie (creatinineklaring <= 30 ml/min), leverinsufficiëntie (serum alt of AST groter dan drie keer de bovengrens van normaal of totaal bilirubine groter dan de bovengrens van normaal)
4. Andere ernstige, progressieve of oncontroleerbare hematologische, gastro -intestinale, endocriene, long-, hart-, neurologische of cerebrale ziekten (inclusief demyelinerende ziekten zoals multiple sclerose).
5. Bekende allergieën, hyperreactiviteit of intolerantie voor IL-2 of zijn hulpstoffen.
6. Een ernstige infectie hebben (inclusief maar niet beperkt tot hepatitis, longontsteking, bacteriëmie, pyelonefritis, Epstein-Barr-virus, tuberculose-infectie), of ziekenhuisopname voor infectie, of gebruik van intraveneuze antibiotica voor behandeling van infectie 2 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de behandeling .
7. Borstbeeldvorming die maligniteit of huidige activiteit binnen 3 maanden voorafgaand aan het eerste gebruik van onderzoeksafwijkingen van de studiemedicijn toont bij seksueel overdraagbare aandoeningen (inclusief tuberculose).
8. Infectie met HIV (HIV-antilichaam-positieve serologie) of hepatitis C (Hep C-antilichaam-positieve serologie).

Indien seropositief, is het raadzaam om een ​​arts te raadplegen met expertise in de behandeling van HIV- of hepatitis C -virusinfectie.

10. Elke bekende maligniteit of geschiedenis van maligniteit in de afgelopen 5 jaar (met uitzondering van niet-melanoom huidkanker, niet-melanoom huidkanker zonder tekenen van recidief of chirurgisch genezende cervicale tumor binnen 3 maanden voorafgaand aan het gebruik van de eerste onderzoeksagent).

11. Heb een ongecontroleerde mentale of emotionele aandoening, inclusief een geschiedenis van drugs- en alcoholmisbruik in de afgelopen 3 jaar, die de succesvolle afronding van het onderzoek kan uitsluiten.

12. ontvangen of verwachte ontvangst van een levend virale of bacteriële vaccininjectie binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste injectie van de studiedosis, tijdens het onderzoek of binnen 4 maanden na de laatste injectie van de studiedosis. Bacillus calmette-guérin vaccinatie binnen 12 maanden na screening.

13. Zwangere, lacterende vrouwen (WCBP) die niet bereid zijn om medisch goedgekeurde anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 12 maanden na het einde van de behandeling.

14. Mannetjes wiens partner een kinderdrevend potentieel heeft, maar die niet bereid zijn om de juiste medisch goedgekeurde anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 12 maanden na het einde van de behandeling.

15. Patiënten met inflammatoire myopathieën moeten bovendien uitsluiten: 3) adolescente DM of PM, myositis overlapt met een andere bindweefselziekte, door kanker geassocieerde myositis, inclusie-body myositis of andere niet-immuungemedieerde myopathie.

4) Ernstige spierstoornis wordt gedefinieerd als een basislijn van de globale spierinspanningsscore van MDI (Myositis Letsel Index)> = 5 cm op 10 cm VAS.

16. ANCA-geassocieerde vasculitis vereist aanvullende uitzonderingen: positieve anti-GBM-antilichamen.