BCMA-CD19 Terapia CAR-T per malattie autoimmuni refrattari

Criteri di inclusione:

1. Età, 18-65 anni (inclusivo), peso> = 45 kg, maschio e femmina; 2. La diagnosi di ciascuna malattia soddisfa i seguenti criteri: Lupus eritematoso sistemico: Criteri di classificazione ACR 1997 o criteri di classificazione SLICC 2012 Sindrome di Sjögren: Sindrome di Syotsiction di Classificazione ACR di Sjögren: 1977 Classificazione ACR Classificazione ACR -Classificazione ACR 2013 -Eular Classificazione Criteri Malattia di Behcet: 1989 Criteri di classificazione internazionale per la malattia di Behcet Vasculite associata all'ANCA: Criteri di classificazione ACR 1990 Criteri di classificazione IgG4 correlata all'IgG4: 2011 IgG4-RD Criteri diagnostici di criteri di brodopipidi Antifosfolipid : coerente con una diagnosi clinica di TTP, compresa l'evidenza microscopica di trombocitopenia e frammentazione dei globuli rossi (ad esempio, frammentazione dei globuli rossi) 3. I regimi di trattamento multipli sono inefficaci o inefficaci (inclusi ma non limitati a glucocorticoidi ad alto dosaggio, immunosoppressivi adeguati e biologici) 4. Uso di glucocorticoidi (<= 1 mg/kg/d prednisone o dosi equivalenti di altri ormoni), dmard (come metotrexato, idrossiclorochina, azathioprina, mofetil micofenolato, leflunomide, ciclosporina, ecc.) Devono essere su un trattamento stabile stabile 4 settimane prima di ricevere il primo farmaco di studio e nessun aumento della dose ormonale e di altri immunosoppressori durante lo studio.

5. I soggetti partecipano volontariamente a questo studio e firmano volontariamente il modulo di consenso informato; 6. I soggetti che hanno la possibilità di avere figli o i cui partner hanno la possibilità di avere figli devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo di studio (ma non possono utilizzare gli estrogeni orali, utilizzare l'anello vaginale degli estrogeni, ecc.) 7. Criteri di iscrizione aggiuntivi per MOLAMENTI diverse (correlate al grado di attività della malattia):

1. I pazienti con malattia di Behcet devono essere pazienti attivi che soddisfano le seguenti condizioni e la fase attiva è definita come l'emergere di nuovi sintomi o il deterioramento dei sintomi esistenti e una delle seguenti condizioni deve essere soddisfatta:

   A. Coinvolgimento degli organi: coinvolgimento di qualsiasi organo principale (ad es. Lesioni oculari, lesioni vascolari, sistema nervoso centrale, sistema gastrointestinale); B. Aumento del 100% del numero di ulcere orali o genitali> = rispetto all'inizio delle ulcere orali/genitali rispetto al primo giorno; o un aumento del numero di ulcere orali o genitali di 3; C. La malattia del cancro è di almeno 12 mesi; D. Storia di diverse ulcere orali al mese E. Artrite:> = 50% di aumento del numero di articolazioni gonfie o 3 altre articolazioni gonfie; F. Lesioni cutanee (ulcere non orali/genitali):> = il punteggio di lesione complessiva del medico è aumentato di> = 50% o di due punti nel punteggio totale.

2. I pazienti con miopatia infiammatoria attiva devono soddisfare le seguenti condizioni aggiuntive:

   Miosite attiva come definita dal test di resistenza ai muscoli a mano libera (MMT-8) di non più di 125/150 e almeno 2 CSM aggiuntivi che soddisfano i criteri specificati di seguito:

   1. Paziente globale, il valore minimo della scala analogica visiva a 10 cm (VAS) è 2,0 cm
   2. Medico globale, con un valore minimo di 2,0 cm sulla scala VAS da 10 cm
   3. Indice di disabilità del questionario sulla valutazione della salute (HAQ) con un valore minimo di 0,25
   4. Elevazione di almeno un enzima muscolare [incluso la creatina chinasi (CK), aldolasi, lattata deidrogenasi (LDH), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST)] con un livello minimo di 1,3 x limite superiore di normale normale
   5. Punteggio dell'attività della malattia extramuscolare globale, con un minimo di 1,0 cm su una scala VAS da 10 cm [questa misura è una valutazione completa di un medico basato sulla valutazione di punteggi di attività di attività fisica, ossea, gastrointestinale, polmonare e cardiaca Strumento di valutazione dell'attività della malattia (MDAAT).
   6. Per garantire che siamo in grado di reclutare pazienti con DM attivo con grave eruzione cutanea che potrebbero non soddisfare i criteri MMT-8 sopra, raccomandiamo l'uso di ulteriori criteri di inclusione in modo che la valutazione internazionale della miosite e lo studio clinico (iMACS) migliorano ) può essere raggiunto: 1) MDAAT> sul punteggio VAS VAS Scala VAS da 10 cm e 2) almeno 3 dei 5 criteri sopra.

3. Vasculite associata all'ANCA:

   A. rispettare gli standard di classificazione GPA/MPA/EGPA; B. pazienti con grave attività di vasculite (che soddisfano le seguenti condizioni);

   a) Il coinvolgimento renale è caratterizzato da due dei seguenti: i. Evidenza della glomerulonefrite in una delle seguenti situazioni: la biopsia renale mostra glomerulonefrite focale di glomerulonefrite sedimenti urinari attivi e proteinuria caratterizzati dall'ematuria glomerulare II. Pazienti con documento di malattia renale normali o preventivi precedenti, velocità di filtrazione glomerulare stimata (EGFR) <50 ml/min/1,73 M2 e malattia renale cronica precedente (EGFR <60 ml/min/1,73 M2) ha mostrato una riduzione dell'EGFR di almeno il 25% rispetto a quella precedente.

   b) L'emorragia polmonare dovuta alla vasculite attiva soddisfa tutte e tre le seguenti: i. Scansione a raggi X o TC al torace che mostra infiltrati polmonari diffusi II. Infiltrati polmonari che non possono essere spiegati da altre cause (ad esempio, sovraccarico di volume o infezione polmonare) III. Almeno una delle seguenti: evidenza dell'emorragia alveolare su broncoscopia o insanguinata emoptysi di lavaggio broncoalveolare è stata osservata anemia inspiegabile (<10 g/dl) o ridotta emoglobina (> 1 g/dl) e meno di 10 g/dl aumentata dispersione di dioossido di dioossido di carbonio aumentato

4. Criteri di iscrizione aggiuntivi per la sclerosi sistemica:

   I soggetti sono ad alto rischio di risultati fatali in base ai seguenti fattori prognostici: i soggetti devono avere i seguenti "A" e "B", e almeno uno di "C" o "D".

   a) Scleroderma cutanea diffusa con un punteggio MRSS di> = 16, validato dallo stesso medico a 2 volte diverse> = 1 giorno di distanza e separata da <28 giorni.

   b) Presenza di malattia polmonare correlata a SSC con FVC <70% o 70% previsto DLCO <dopo la correzione dell'emoglobina e l'evidenza di alveolite ottenuta mediante scansione TC toracica ad alta risoluzione.

   c) Storia della nefropatia correlata all'SSC, nessuna attività della malattia prima dello screening dell'arruolamento. Una storia di crisi renale ipertensiva con scleroderma è inclusa in questo criterio ed è definita come segue: i. Storia di ipertensione di nuova insorgenza basata su uno dei seguenti (deve essere ripetuta e confermata almeno 2 ore di distanza entro 3 giorni dal primo evento) con il cambiamento da SBP basale> = 140 mmHg DBP> = 90 mmHg SBP Rose di> = 30 mmHg rispetto al DBP basale sono aumentati di> = 20 mmHg rispetto al basale II. Una delle seguenti 5 caratteristiche di creatinina sierica è aumentata> => 50% dalla proteinuria basale:> = 2+; Rapporto di creatinina> Limite superiore della normale trombocitopenia: <100, 000 PLTS/MM3 Emolisi: aumentato da striscio nel sangue o conta dei reticolociti

5. Criteri di iscrizione aggiuntivi per il lupus eritematoso sistemico A. Il punteggio SLEDAI del paziente prima dell'iscrizione> = 7 punti B. Incapacità di ricevere i seguenti trattamenti: prednisone orale> = 20 mg/d; Ciclofosfamide da 0,4 a 0,6 g/m2 una volta ogni due settimane per 6 mesi o altri immunosoppressori come il micofenolato mofetile 2 g/giorno per 3 mesi senza remissione.

6. Ulteriori criteri di iscrizione per la sindrome antifosfolipide A. cardiolipina anticorpo, fattore anticoagulante di lupus e anticorpo anti-β2-glicoproteina 1 erano tutti positivi prima dell'iscrizione.

   B. Storia di tromboembolia o gravidanza morbosa confermata da chiare prove oggettive.

7. Criteri di iscrizione aggiuntivi completi a secco A. Schermo di anticorpi anti-Ro/SSA positivo. B. Essdai> = 6 punti
8. Ulteriori criteri di iscrizione per le malattie correlate a IgG4 (confermate: A+ B+ C) A. Esame clinico che mostra la presenza di gonfiore diffuso/locale o masse caratteristiche in un singolo o multiplo.

B. Gli esami del sangue mostrano un'elevata concentrazione sierica di IgG4 (135 mg/dL). C. L'esame istopatologico mostra infiltrazione linfocitica e plasmacitica significativa e fibrosi o infiltrazione di plasmacyte IgG4+ (rapporto cellulare IgG4+/IgG+> 40% e> 10 cellule plasmatiche IgG4+/HPF).

Criteri di esclusione:

1. Uso di rituximab o altri anticorpi monoclonali entro 1,6 mesi.
2. Glucocorticoidi ricevuti ad alte dosi (> 1 mg/kg/d) entro 1 mese.
3. Gravi complicanze: incluso l'insufficienza cardiaca (> = Classe NYHA III), insufficienza renale (clearance della creatinina <= 30 ml/min), insufficienza epatica (siero alt o AST maggiore di tre volte il limite superiore della bilirubina normale o totale maggiore del limite superiore del normale)
4. Altri malattie ematologiche, endocrine, cardiache, cardiache, cardiache, cardiache, cardiache, cardiache, cardiache o cerebrali o altre malattie demielinizzanti come la sclerosi multipla).
5. Allergie conosciute, iperreattività o intolleranza all'IL-2 o ai suoi eccipienti.
6. Avere un'infezione grave (incluso ma non limitato a epatite, polmonite, batteriemia, pieelonefrite, virus Epstein-Barr, infezione da tubercolosi) o ricovero in ospedale per infezione o uso di antibiotici endovenosi per il trattamento di infezione 2 mesi prima della prima dose di trattamento .
7. Imaging toracico che mostra malignità o attività attuale entro 3 mesi prima del primo uso di anomalie di farmaci in studio nelle infezioni a trasmissione sessuale (inclusa la tubercolosi).
8. Infezione con HIV (sierologia anticorpale HIV) o epatite C (sierologia positiva per anticorpi CEP C).

Se sieropositivo, è consigliabile consultare un medico con esperienza nel trattamento dell'infezione da virus dell'HIV o dell'epatite C.

10. Qualsiasi neoplasia noto o storia di malignità negli ultimi 5 anni (ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma cutaneo non melanoma senza segni di recidiva o tumore cervicale chirurgico in 3 mesi prima dell'uso del primo agente investigativo).

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12. Ricevuta o anticipata di eventuali iniezione di vaccino virale o batterico dal vivo entro 3 mesi alla prima iniezione di dose di studio, durante lo studio o entro 4 mesi dopo l'ultima iniezione della dose di studio. Bacillus Calmette-Guérin vaccinazione entro 12 mesi dallo screening.

13. Donne in gravidanza e in allattamento (WCBP) che non sono disposte a utilizzare la contraccezione approvata dal punto di vista medico durante il trattamento e per 12 mesi dopo la fine del trattamento.

14. Maschi il cui partner è di potenziale di gravidanza ma che non sono disposti a utilizzare una contraccezione approvata dal punto di vista medico durante il trattamento e per 12 mesi dopo la fine del trattamento.

15. I pazienti con miopatie infiammatorie dovrebbero inoltre escludere: 3) DM o PM adolescenziale, la miosite si sovrappone ad un'altra malattia del tessuto connettivo, miosite associata al cancro, miosite corporea inclusione o qualsiasi altra miopatia non immune mediata.

4) La grave compromissione dei muscoli è definita come un punteggio di compromissione muscolare globale basale di MDI (indice di lesioni della miosite)> = 5 cm su 10 cm VAS.

16. La vasculite associata all'ANCA richiede ulteriori eccezioni: anticorpi anti-GBM positivi.