BCMA-CD19 CAR-T-terapi til ildfaste autoimmune sygdomme

Inkluderingskriterier:

1. Alder, 18-65 år gammel (inkluderende), vægt> = 45 kg, mandlig og kvindelig; 2.. Diagnosen af ​​hver sygdom opfylder følgende kriterier: Systemisk lupus erythematosus: 1997 ACR Klassificeringskriterier eller 2012 Slicc -klassificeringskriterier Sjögren's syndrom: 2002 International klassificering af Sjögrens syndrominflammatoriske myopatier: 1977 Bohan Anbefaling Systemisk sklerose: 1980 AC -EULAR classification criteria Behcet's disease: 1989 International Classification Criteria for Behcet's disease ANCA-associated vasculitis: 1990 ACR classification criteria IgG4-related disease: 2011 IgG4-RD composite diagnostic criteria Antiphospholipid syndrome: 2006 revision of the Sapporo APS classification criteria Acquired thrombotic thrombocytopenic purpura : I overensstemmelse med en klinisk diagnose af TTP, herunder mikroskopisk bevis for thrombocytopeni og fragmentering af røde blodlegemer (f.eks. Fragmentering af rødt blodcelle) 3. flere behandlingsregimer er ineffektive eller ineffektive (inklusive, men ikke begrænset til højdosis glukokortikoider, tilstrækkelige immunosuppressanter og biologics) 4. Use of glucocorticoids (<=1mg/kg/d prednisone or equivalent doses of other hormones), DMARDs (such as methotrexate, hydroxychloroquine, azathioprine, mycophenolate mofetil, leflunomide, cyclosporine, etc.) must be on stable treatment for 4 uger før modtagelse af det første undersøgelseslægemiddel, og ingen stigning i hormondosis og andre immunsuppressiva under hele undersøgelsen.

5. Emner deltager frivilligt i denne undersøgelse og underskriver frivilligt den informerede samtykkeformular; 6. Emner, der har mulighed for at få børn, eller hvis partnere har mulighed for at få børn, skal blive enige om at bruge effektiv prævention i hele undersøgelsesperioden (men kan ikke bruge oral østrogen, bruge østrogenvaginal ring osv.) 7. Yderligere tilmeldingskriterier for Forskellige sygdomme (relateret til graden af ​​sygdomsaktivitet):

1. Patienter med Behcets sygdom skal være aktive patienter, der opfylder følgende tilstande, og den aktive fase defineres som fremkomsten af ​​nye symptomer eller forringelsen af ​​eksisterende symptomer, og en af ​​følgende betingelser skal være opfyldt:

   A. Organinddragelse: Inddragelse af ethvert større organ (f.eks. Okulære læsioner, vaskulære læsioner, centralnervesystem, gastrointestinal system); B. 100% stigning i antallet af orale eller kønsår> = sammenlignet med begyndelsen af ​​orale/kønsårssår sammenlignet med den første dag; eller en stigning i antallet af orale eller kønsår med 3; C. canker -sygdom er mindst 12 måneder; D. Historie om flere orale mavesår pr. Måned E. arthritis:> = 50% stigning i antallet af hævede led eller 3 mere hævede led; F. hudlæsioner (ikke-orale/kønsår):> = Læge Samlet læsionsscore steg med> = 50% eller med to punkter i den samlede score.

2. Patienter med aktiv inflammatorisk myopati er nødt til at opfylde følgende yderligere betingelser:

   Aktiv myositis som defineret ved baseline-frihåndsmuskelstyrken (MMT-8) på højst 125/150 og mindst 2 yderligere CSM'er, der opfylder kriterierne nedenfor:

   1. Patient Global, minimumsværdien af ​​den 10 cm visuelle analoge skala (VAS) er 2,0 cm
   2. Læge Global med en minimumsværdi på 2,0 cm på 10 cm VAS -skalaen
   3. Sundhedsvurderingsspørgeskema (HAQ) handicapindeks med en minimumsværdi på 0,25
   4. Højde af mindst et muskelenzym [inklusive kreatinkinase (CK), aldolase, lactatdehydrogenase (LDH), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST)] med et minimumsniveau på 1,3 x øvre grænse for normal normal
   5. Global ekstramuskulær sygdomsaktivitets score, med mindst 1,0 cm på en 10 cm VAS -skala [Denne foranstaltning er en læges omfattende vurdering baseret på vurderingen af ​​fysik, hud, knogler, gastrointestinal, lunge- og hjerteaktivitetsskala -aktivitetsresultater ved hjælp af myositis Sygdomsaktivitetsvurderingsværktøj (MDAAT).
   6. For at sikre, at vi er i stand til at rekruttere patienter med aktiv DM med alvorligt udslæt, der muligvis ikke opfylder MMT-8-kriterierne ovenfor, anbefaler vi brugen af ​​yderligere inklusionskriterier, så den internationale myositis-vurdering og kliniske undersøgelse (IMACS) forbedrede definitionen (DOI ) kan opnås: 1) MDAAT> på 10 cm VAS -skalaen 3 cm hud VAS -score og 2) Mindst 3 af de ovennævnte 5 kriterier.

3. ANCA-associeret vaskulitis:

   A. Overhold GPA/MPA/EGPA -klassificeringsstandarder; B. Patienter med svær vaskulitisaktivitet (opfylder følgende tilstande);

   A) Nyreinddragelse er kendetegnet ved to af følgende: i. Bevis for glomerulonephritis i nogen af ​​følgende situationer: nyrebiopsi viser fokal nekrotiserende glomerulonephritis aktiv urin sediment og proteinuri kendetegnet ved glomerulær hæmaturi II. Patienter med forudgående normal eller ingen forudgående nyresygdom dokument, estimeret glomerulær filtreringshastighed (EGFR) <50 ml/min/1,73 M2 og tidligere kronisk nyresygdom (EGFR <60 ml/min/1,73 M2) viste en reduktion i EGFR på mindst 25% sammenlignet med den foregående.

   b) Lungeblødning på grund af aktiv vaskulitis tilfredsstiller alle tre af følgende: i. Bryst røntgenstråle eller CT-scanning, der viser diffuse lungeinfiltrater II. Lungeinfiltrater, der ikke kan forklares med andre årsager (f.eks. Overbelastning af volumen eller lungeinfektion) III. Mindst et af følgende: Bevis for alveolær blødning på bronchoskopi eller blodig bronchoalveolær skylning Hemoptysis blev observeret uforklarlig anæmi (<10 g/dL) eller nedsat hæmoglobin (> 1 g/dL) og mindre end 10 g/DL forøget kuldioxiddispersion spredning af spredning

4. Yderligere tilmeldingskriterier for systemisk sklerose:

   Personer har en høj risiko for dødelige resultater baseret på følgende prognostiske faktorer: Emner skal have følgende "A" og "B" og mindst en af ​​"C" eller "D".

   a) Diffus kutan skleroderma med en MRSS -score på> = 16, valideret af den samme læge ved 2 forskellige tidspunkter> = 1 dages mellemrum og adskilt med <28 dage.

   B) Tilstedeværelse af SSC-relateret lungesygdom med FVC <70% eller 70% forudsagde DLCO <efter hæmoglobin-korrektion og bevis for alveolitis opnået ved højopløsning af bryst-CT-scanning eller PAL.

   c) Historie om SSC-relateret nefropati, ingen sygdomsaktivitet før tilmeldingsscreening. En historie med hypertensiv nyrekrise med sklerodermi er inkluderet i dette kriterium og defineres som følger: i. Historie om nybegyndt hypertension baseret på et af følgende (skal gentages og bekræftes mindst 2 timers mellemrum inden for 3 dage efter den første begivenhed) med ændring fra baseline SBP> = 140 mmHg DBP> = 90 mmHg SBP steg med> = 30 mmHg sammenlignet med baseline DBP steg med> = 20 mmHg sammenlignet med baseline II. En af de følgende 5 karakteristika -serumkreatinin steg> => 50% fra baseline -proteinuri:> = 2+; Kreatininforhold> øvre grænse for normal thrombocytopeni: <100, 000 PLTS/MM3 Hemolyse: Øget med blodudstrygning eller reticulocyttælling

5. Yderligere tilmeldingskriterier for systemisk lupus erythematosus A. Sledai -score for patienten før tilmelding> = 7 point B. Manglende modtagelse af følgende behandlinger: oral prednison> = 20 mg/d; Cyclophosphamid 0,4 til 0,6 g/m2 en gang hver anden uge i 6 måneder, eller andre immunsuppressiva, såsom mycophenolat mofetil 2 g/dag i 3 måneder uden remission.

6. Yderligere tilmeldingskriterier for antiphospholipid-syndrom A. Cardiolipin-antistof, lupus-antikoagulantfaktor og anti-p2-glycoprotein 1-antistof var alle positive før tilmelding.

   B. Historie om tromboembolisme eller sygelig graviditet bekræftet af klare objektive beviser.

7. Tør omfattende yderligere tilmeldingskriterier A. Positive Anti-RO/SSA-antistofskærm. B. Essdai> = 6 point
8. Yderligere tilmeldingskriterier for IgG4-relaterede sygdomme (bekræftet: A+ B+ C) A. Klinisk undersøgelse, der viser tilstedeværelsen af ​​karakteristisk diffus/lokal hævelse eller masser i et enkelt eller flere organer.

B. Blodprøver viser forhøjet serum IgG4 -koncentration (135 mg/dL). C. Histopatologisk undersøgelse viser signifikant lymfocytisk og plasmacytisk infiltration og fibrose eller IgG4+ plasmacyte -infiltration (IgG4+/IgG+ celleforhold> 40% og> 10 IgG4+ plasmaceller/HPF).

Ekskluderingskriterier:

1. Anvendelse af rituximab eller andre monoklonale antistoffer inden for 1,6 måneder.
2. Modtaget højdosis glukokortikoider (> 1 mg/kg/d) inden for 1 måned.
3. Alvorlige komplikationer: inklusive hjertesvigt (> = NYHA klasse III), nyreinsufficiens (kreatinin clearance <= 30 ml/min), leverinsufficiens (serum alt eller AST større end tre gange den øvre grænse for normal eller total bilirubin større end Øvre normal grænse)
4. Andre alvorlige, progressive eller ukontrollerbare hæmatologiske, gastrointestinale, endokrine, lunge-, hjerte-, neurologiske eller cerebrale sygdomme (inklusive demyeliniserende sygdomme, såsom multipel sklerose).
5. Kendte allergier, hyperreaktivitet eller intolerance over for IL-2 eller dets excipienser.
6. Har en alvorlig infektion (inklusive, men ikke begrænset til hepatitis, lungebetændelse, bakteræmi, pyelonephritis, Epstein-Barr-virus, tuberkuloseinfektion) eller hospitalisering til infektion eller anvendelse af intravenøs antibiotika til behandling af infektion 2 måneder inden den første dosis af behandling .
7. Brystbillede, der viser malignitet eller aktuel aktivitet inden for 3 måneder før den første anvendelse af undersøgelser af lægemiddel med lægemiddel i seksuelt overførte infektioner (inklusive tuberkulose).
8. Infektion med HIV (HIV-antistof-positiv serologi) eller hepatitis C (Hep C-antistof-positiv serologi).

Hvis seropositiv, tilrådes det at konsultere en læge med ekspertise i behandlingen af ​​HIV- eller hepatitis C -virusinfektion.

10. Enhver kendt malignitet eller historie med malignitet inden for de sidste 5 år (med undtagelse af hudkræft, der ikke er melanom Undersøgelsesagent).

11. Har en ukontrolleret mental eller følelsesmæssig lidelse, herunder en historie med stof- og alkoholmisbrug inden for de sidste 3 år, hvilket kan udelukke den vellykkede afslutning af undersøgelsen.

12. Modtaget eller forventet modtagelse af enhver levende viral eller bakteriel vaccineinjektion inden for 3 måneder før den første injektion af undersøgelsesdosis, under undersøgelsen eller inden for 4 måneder efter den sidste injektion af undersøgelsesdosis. Bacillus Calmette-Guérin-vaccination inden for 12 måneder efter screening.

13.. Gravide, ammende kvinder (WCBP), der ikke er villige til at bruge medicinsk godkendt prævention under behandlingen og i 12 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen.

14. Mænd, hvis partner er af det fødedygtige potentiale, men som ikke er villige til at bruge passende medicinsk godkendt prævention under behandlingen og i 12 måneder efter behandlingen af ​​behandlingen.

15. Patienter med inflammatoriske myopatier bør desuden udelukke: 3) unge DM eller PM, myositis overlapper med en anden bindevævssygdom, kræftassocieret myositis, inkludering af myositis eller enhver anden ikke-immun-medieret myopati.

4) Alvorlig muskeldæmpning defineres som en baseline global muskeldæmpningsscore for MDI (myositis skadeindeks)> = 5 cm på 10 cm VAS.

16. ANCA-associeret vaskulitis kræver yderligere undtagelser: positive anti-GBM-antistoffer.