BCMA-CD19 CAR-T-Therapie bei refraktären Autoimmunerkrankungen

Einschlusskriterien:

1. Alter, 18-65 Jahre alt (inklusiv), Gewicht> = 45 kg, männlich und weiblich; 2. Die Diagnose jeder Krankheit erfüllt die folgenden Kriterien: systemische Lupus erythematosus: 1997 ACR -Klassifizierungskriterien oder SLICC -Klassifizierungskriterien von 2012 Sjögren -Syndrom: 2002 Internationale Klassifizierung von Sjögren -Syndrom -Syndrom -Myopathien: 1977 Bohan Empfehlung systemische Sklerose: 1980 -Syndrom -Kriterien oder 2013 -2013 -Uular Klassifizierungskriterien Behcet-Krankheit: 1989 Internationale Klassifizierungskriterien für Behcet-Krankheit ANCA-assoziierte Vaskulitis: 1990 ACR-Klassifizierungskriterien IgG4-bezogene Krankheit: 2011 IgG4-RD-Verbunddiagnosekriterien Antiphospholipid-Syndrom 2006 Überarbeitung der Sapporo-APS-Klassifizierungskriterien Thromkocytopenic-Linderic-Klassenkriterien-Thrombokytopenic-Leine Thromkocytopenic-Linderik : Übereinstimmung mit einer klinischen Diagnose von TTP, einschließlich mikroskopischer Hinweise auf Thrombozytopenie und Fragmentierung von rot Biologika) 4. Verwendung von Glukokortikoiden (<= 1 mg/kg/d Prednison oder äquivalente Dosen anderer Hormone), DMards (wie Methotrexat, Hydroxychloroquin, Azathioprin, Mycophenolat -Mofetil, Leflunomid, Cyclosporin usw.). 4 Wochen vor dem ersten Studienmedikament und keine Zunahme der Hormondosis und anderer Immunsuppressiva während der gesamten Studie.

5. Die Probanden nehmen freiwillig an dieser Studie teil und unterzeichnen freiwillig das Formular für die Einverständniserklärung. 6. Probanden, die die Möglichkeit haben, Kinder zu haben oder deren Partner die Möglichkeit haben, Kinder zu haben Verschiedene Krankheiten (im Zusammenhang mit dem Grad der Krankheitsaktivität):

1. Patienten mit Behcet -Krankheit müssen aktive Patienten sein, die die folgenden Erkrankungen erfüllen, und die aktive Phase wird als das Auftreten neuer Symptome oder die Verschlechterung bestehender Symptome definiert, und eine der folgenden Erkrankungen muss erfüllt sein:

   A. Organbeteiligung: Beteiligung eines Hauptorgans (z. B. Augenläsionen, Gefäßläsionen, Zentralnervensystem, Magen -Darm -System); B. 100% Zunahme der Anzahl oraler oder genitaler Geschwüre> = im Vergleich zum Einsetzen von oralen/genitalen Geschwüren im Vergleich zum ersten Tag; oder eine Zunahme der Anzahl oraler oder genitaler Geschwüre um 3; C. Canker -Krankheit beträgt mindestens 12 Monate; D. Vorgeschichte mehrerer oraler Geschwüre pro Monat E. Arthritis:> = 50% Zunahme der Anzahl geschwollener Gelenke oder 3 weitere geschwollene Gelenke; F. Hautläsionen (nicht orale/genitale Geschwüre):> = Arzt erhöhte die Gesamtläsionsbewertung von Arzt um> = 50% oder um zwei Punkte im Gesamtwert.

2. Patienten mit aktiver entzündlicher Myopathie müssen die folgenden zusätzlichen Bedingungen erfüllen:

   Aktive Myositis im Sinne des Basis-Freihandmuskelstärketests (MMT-8) von nicht mehr als 125/150 und mindestens 2 zusätzliche CSMs, die den unten angegebenen Kriterien erfüllen:

   1. Patient Global, der Mindestwert der 10 cm visuellen Analogskala (VAS) beträgt 2,0 cm
   2. Arzt global, mit einem Mindestwert von 2,0 cm auf der VAS -Skala von 10 cm
   3. Gesundheitsbewertungsfragebogen (HAQ) Indexitätsindex mit einem Mindestwert von 0,25
   4. Erhöhung von mindestens einem Muskelenzym [einschließlich Kreatinkinase (CK), Aldolase, Lactat -Dehydrogenase (LDH), Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST)] mit einem minimalen Niveau von 1,3 x oberer Grenze der Normalität der Normalität der Normalität der Normalität der Normalität der Normalität der Normalität der Normalität der Normalität der Normalität.
   5. Globaler Aktivitätsbewertung für extramuskuläre Erkrankungen mit mindestens 1,0 cm auf einer VAS -Skala von 10 cm Instrument der Krankheitsaktivität (MDAAT).
   6. Um sicherzustellen, dass wir Patienten mit aktivem DM mit schwerem Ausschlag rekrutieren können, die möglicherweise nicht die oben genannten MMT-8-Kriterien erfüllen ) kann erreicht werden: 1) mdaat> auf der 10 cm VAS -Skala 3 cm Haut VAS -Score und 2) mindestens 3 der oben genannten 5 Kriterien.

3. ANCA-assoziierte Vaskulitis:

   A. Einhaltung der GPA/MPA/EGPA -Klassifizierungsstandards; B. Patienten mit schwerer Vaskulitisaktivität (unter den folgenden Erkrankungen);

   A) Nierenbeteiligung ist durch zwei der folgenden Aussagen gekennzeichnet: i. Hinweise auf eine Glomerulonephritis in einer der folgenden Situationen: Nierenbiopsie zeigt eine fokale nekrotisierende Glomerulonephritis aktives Harnsediment und Proteinurie, die durch glomeruläre Hämaturie II gekennzeichnet sind. Patienten mit vorheriger normaler oder keiner vorherigen Nierenerkrankungsdokument, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (EGFR) <50 ml/min/1,73 M2 und frühere chronische Nierenerkrankungen (EGFR <60 ml/min/1,73 M2) zeigten eine Verringerung des EGFR von mindestens 25% gegenüber dem vorherigen.

   b) Lungenblutung aufgrund einer aktiven Vaskulitis erfüllt alle drei folgenden: i. Bruströntgen- oder CT-Scan mit diffusem Lungeninfiltraten II. Lungeninfiltrate, die nicht durch andere Ursachen (z. B. Volumenüberlast oder Lungeninfektion) iii erklärt werden können. Mindestens einer der folgenden: Hinweise auf eine Alveolarblutung bei Bronchoskopie oder blutiger bronchoalveolarer Lavage -Hämoptyse wurden ungeklärte Anämie (<10 g/dl) oder vermindertes Hämoglobin (> 1 g/dl) und weniger als 10 g/dl erhöhte Kohlendioxid -Streit -Streit -Streit -Streit -Streit -Streit -Streit -Streit -Streit -Streit -Streit -Streit -Streit -Streit -Streit -Streit -Streit -Streit -Streit -Streit -Streit -Streit -Streit -Streit -Streit -Streit -Streit -Streit -Streit -Streit -Streit -Streit -Streit -Streit -Strettstraftat beobachtet

4. Zusätzliche Registrierungskriterien für systemische Sklerose:

   Die Probanden haben ein hohes Risiko für tödliche Ergebnisse, die auf den folgenden prognostischen Faktoren basieren: Die Probanden müssen folgende "A" und "B" und mindestens eines von "C" oder "D" haben.

   A) Diffuse Hautsklerodermie mit einem MRSS -Score von> = 16, validiert vomselben Arzt bei 2 verschiedenen Zeiten> = 1 Tag voneinander entfernt und durch <28 Tage getrennt.

   b) Vorhandensein einer SSC-bezogenen Lungenerkrankung mit FVC <70% oder 70% prognostizierte DLCO <nach Hämoglobinkorrektur und Hinweise auf eine Alveolitis, die durch hochauflösende Brust-CT-Scan oder PAL erhalten wurde.

   C) Vorgeschichte der SSC-bezogenen Nephropathie, keine Krankheitsaktivität vor dem Einschreibungs-Screening. Eine Geschichte der hypertensiven Nierenkrise mit Sklerodermie ist in diesem Kriterium enthalten und wird wie folgt definiert: i. Die Geschichte der neu auftretenden Hypertonie basiert auf einem der folgenden (muss innerhalb von 3 Tagen nach dem ersten Ereignis mindestens 2 Stunden voneinander bestätigt werden) mit der Änderung gegenüber dem Ausgangswert SBP> = 140 mmHg dbp> = 90 mmHg SBP Rose um> = => = 30 mmHg im Vergleich zu Basis -DBP stieg im Vergleich zu Baseline II um> = 20 mmHg. Eines der folgenden 5 -Eigenschaften Serumkreatinin erhöhte> => 50% aus der Ausgangslinienproteinurie:> = 2+; Kreatininverhältnis> Obergrenze der normalen Thrombozytopenie: <100.000 PLTs/mm3 Hämolyse: Erhöht durch Blutverschmutzung oder Retikulozytenzahl

5. Zusätzliche Anmeldungskriterien für systemische Lupus erythematodes A. Der Schlittenswert des Patienten vor der Registrierung> = 7 Punkte B. Versäumnis, die folgenden Behandlungen zu erhalten: orales Prednison> = 20 mg/d; Cyclophosphamid 0,4 bis 0,6 g/m2 alle zwei Wochen für 6 Monate oder andere Immunsuppressiva wie Mycophenolat 2 g/Tag für 3 Monate ohne Remission.

6. Zusätzliche Anmeldekriterien für das Antiphospholipid-Syndrom A. Cardiolipin-Antikörper, der Lupus-Antikoagulans-Faktor und der Anti-β2-Glykoprotein 1-Antikörper waren vor der Aufnahme positiv.

   B. Geschichte der Thromboembolie oder einer krankhaften Schwangerschaft durch klare objektive Beweise bestätigt.

7. Trockene umfassende zusätzliche Registrierungskriterien A. positiver Anti-RO/SSA-Antikörper-Bildschirm. B. Essdai> = 6 Punkte
8. Zusätzliche Registrierungskriterien für IgG4-bezogene Krankheiten (bestätigt: A+ B+ C) A. Klinische Untersuchung, die das Vorhandensein von charakteristischen diffusen/lokalen Schwellungen oder Massen in einer einzelnen oder mehreren Organen zeigt.

B. Blutuntersuchungen zeigen eine erhöhte Serum -IgG4 -Konzentration (135 mg/dl). C. Histopathologische Untersuchung zeigt eine signifikante lymphozytische und plasmacytische Infiltration und Fibrose oder IgG4+ Plasmacytinfiltration (IgG4+/IgG+ -Zellenverhältnis> 40% und> 10 IgG4+ Plasmazellen/HPF).

Ausschlusskriterien:

1. Verwendung von Rituximab oder anderen monoklonalen Antikörpern innerhalb von 1,6 Monaten.
2. Innerhalb von 1 Monat erhielten hochdosierte Glukokortikoide (> 1 mg/kg/d).
3. Ernsthafte Komplikationen: einschließlich Herzinsuffizienz (> = NYHA -Klasse III), Niereninsuffizienz (Kreatinin -Clearance <= 30 ml/min), Leberinsuffizienz (Serumalt oder AST größer als dreifache Obergrenze der Normalen oder Gesamtbilirubin größer als die Obergrenze der Normalität)
4. Andere schwere, progressive oder unkontrollierbare hämatologische, gastrointestinale, endokrine, pulmonale, kardiale, neurologische oder zerebrale Erkrankungen (einschließlich demyelinierender Krankheiten wie Multipler Sklerose).
5. Bekannte Allergien, Hyperreaktivität oder Intoleranz gegenüber IL-2 oder seinen Hilfsstoffen.
6. Eine schwerwiegende Infektion (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hepatitis, Lungenentzündung, Bakteriämie, Pyelonephritis, Epstein-Barr-Virus, Tuberkulose-Infektion) oder Krankenhausaufenthalt zur Infektion oder die Verwendung von intravenösen Antibiotika zur Behandlung von Infektionen 2 Monate vor der ersten Dosis der Behandlung .
7. Die Brustbildgebung mit Malignität oder aktuelle Aktivität innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Verwendung von Studienmedikamentenanomalien bei sexuell übertragbaren Infektionen (einschließlich Tuberkulose).
8. Infektion mit HIV (HIV-Antikörper-positive Serologie) oder Hepatitis C (HEP C-Antikörper-positive Serologie).

Wenn es seropositiv ist, ist es ratsam, einen Arzt mit Fachwissen bei der Behandlung von HIV- oder Hepatitis -C -Virusinfektionen zu konsultieren.

10. Jede bekannte Malignität oder Geschichte der Malignität in den letzten 5 Jahren (mit Ausnahme von Hautkrebs ohne Melanom, Hautkrebs ohne Melanom ohne Anzeichen von Rezidiven oder chirurgisch geheiltem Zervixtumor innerhalb von 3 Monaten vor der Verwendung des ersten Untersuchungsagent).

11. Haben Sie eine unkontrollierte mentale oder emotionale Störung, einschließlich einer Vorgeschichte von Drogen- und Alkoholmissbrauch in den letzten 3 Jahren, die den erfolgreichen Abschluss der Studie ausschließen kann.

12. erhalten innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Injektion der Untersuchungsdosis, während der Studie oder innerhalb von 4 Monaten nach der letzten Injektion der Studiendosis eine lebende virale oder bakterielle Impfstoffinjektion innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Injektion der Untersuchungsdosis erhalten oder erwartete. Bacillus Calmette-Guérin Impfung innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening.

13. Schwangere, stillende Frauen (WCBP), die nicht bereit sind, während der Behandlung und 12 Monate nach dem Ende der Behandlung medizinisch zugelassene Empfängnisverhütung zu verwenden.

14. Männchen, deren Partner ausgebildet ist, die aber nicht bereit sind, während der Behandlung und 12 Monate nach dem Ende der Behandlung eine angemessene medizinisch zugelassene Verhütung zu verwenden.

15. Patienten mit entzündlichen Myopathien sollten zusätzlich ausschließen: 3) jugendliche DM oder PM, Myositis überschneidet sich mit einer anderen Bindegewebeerkrankung, krebsassoziierten Myositis, Myositis in Einschlusskörper oder einer anderen nicht immunvermittelten Myopathie.

4) Eine schwere Muskelbeeinträchtigung ist definiert als eine globale Basis -Muskelbeeinträchtigung von MDI (Myositis -Verletzungsindex)> = 5 cm auf 10 cm VAs.

16. ANCA-assoziierte Vaskulitis erfordert zusätzliche Ausnahmen: positive Anti-GBM-Antikörper.