BCMA-CD19 Terapia CAR-T w przypadku refrakcyjnych chorób autoimmunologicznych

Kryteria włączenia:

1. Wiek, 18-65 lat (włącznie), waga> = 45 kg, mężczyzna i kobieta; 2. Rozpoznanie każdej choroby spełnia następujące kryteria: Łańcuchowe tocznia rumieniowcze: 1997 Kryteria klasyfikacji ACR lub Kryteria klasyfikacji SLICC 2012 SLICC Kryteria Sjögrena: 2002 Klasyfikacja Międzynarodowa Zespół Sjögrena zapalnego miopatie zapalne -Eularne kryteria klasyfikacji choroba Behceta: 1989 Międzynarodowe kryteria klasyfikacji dla choroby Behceta związane z zapaleniem naczyń ANCA: Kryteria klasyfikacji ACR z 1990 r. Choroba IgG4: 2011 IgG4-RD kompozytowe Kryteria diagnostyczne antyfosfolipidowe Zespół antyfosfolipidowy Polę antyfosfolipidową Zespół antyfosfolipidowy : Zgodnie z kliniczną diagnozą TTP, w tym mikroskopijnymi dowodami małopłytkowości i fragmentacji krwinek czerwonych (np. Fragmentacja krwinek czerwonych) 3. Schematy wielu leczenia jest nieskuteczne lub nieskuteczne (w tym między innymi glukokortykoidy w wysokim dawce, odpowiednie immunosupresyjne i Biologics) 4. Zastosowanie glukokortykoidów (<= 1 mg/kg/d prednison lub równoważne dawki innych hormonów), DMARD (takie jak metotreksat, hydroksychlorochina, azatiopryna, mikofenolan mofetil, leflunomid, cyklosporyna itp.) Musi być na stabilnym leczeniu na stabilne. 4 tygodnie przed otrzymaniem pierwszego badania leku i brak wzrostu dawki hormonalnej i innych immunosupresyjnych podczas badania.

5. Badani dobrowolnie uczestniczą w tym badaniu i dobrowolnie podpisują formularz świadomej zgody; 6. Badani, którzy mają możliwość posiadania dzieci lub których partnerzy mają możliwość posiadania dzieci, muszą zgodzić się na zastosowanie skutecznej antykoncepcji przez cały okres badania (ale nie mogą stosować doustnego estrogenu, używać pierścienia pochwy estrogenu itp.) 7. Dodatkowe kryteria rejestracyjne dla rejestracji dla Różne choroby (związane ze stopniem aktywności choroby):

1. Pacjenci z chorobą Behceta muszą być aktywni pacjenci, którzy spełniają następujące warunki, a faza aktywna jest zdefiniowana jako pojawienie się nowych objawów lub pogorszenie istniejących objawów, a jeden z poniższych stanów musi zostać spełniony:

   A. Zaangażowanie narządów: Zaangażowanie dowolnego głównego narządu (np. Zmiany oka, zmiany naczyniowe, ośrodkowy układ nerwowy, układ żołądkowo -jelitowy); B. 100% wzrost liczby wrzodów doustnych lub narządów płciowych> = w porównaniu z początkiem wrzodów doustnych/narządów płciowych w porównaniu z pierwszym dniem; lub wzrost liczby wrzodów doustnych lub narządów płciowych o 3; C. Choroba raka wynosi co najmniej 12 miesięcy; D. Historia kilku doustnych wrzodów miesięcznie E. Zapalenie stawów:> = 50% wzrost liczby spuchniętych stawów lub 3 kolejnych spuchniętych stawów; F. Uszkodzenia skóry (nieustalne/narządu narządów płciowych):> = Całkowity wynik zmiany lekarza zwiększony o> = 50% lub o dwa punkty w wyniku całkowitego.

2. Pacjenci z aktywną miopatią zapalną muszą spełniać następujące dodatkowe warunki:

   Aktywne zapalenie mięśni, zgodnie z podstawowym testem siły odręcznego mięśni odręcznego (MMT-8) nie więcej niż 125/150 i co najmniej 2 dodatkowych CSM, które spełniają kryteria określone poniżej:

   1. Pacjent Global, minimalna wartość 10 cm wizualnej skali analogowej (VAS) wynosi 2,0 cm
   2. Globalny lekarz, o minimalnej wartości 2,0 cm w skali VAS 10 cm
   3. Wskaźnik niepełnosprawności w ocenie zdrowia (HAQ) o minimalnej wartości 0,25
   4. Podniesienie co najmniej jednego enzymu mięśniowego [w tym kinaza kreatynowa (CK), aldolazy, dehydrogenazy mleczanowej (LDH), aminotransferazy alaniny (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST)] z minimalnym poziomem 1,3 x górnej granicy normy
   5. Globalny wynik aktywności choroby pozamięśniowej, z minimum 1,0 cm w skali VAS 10 cm [ta miara jest kompleksową oceną lekarza w oparciu o ocenę budowy budowy ciała, skóry, kości, przewodu pokarmowego, płuc i sercowej aktywności z użyciem zapalenia mięśni Narzędzie oceny aktywności choroby (MDAAT).
   6. Aby upewnić się, że jesteśmy w stanie rekrutować pacjentów z aktywną DM z ciężką wysypką, którzy mogą nie spełniać powyższych kryteriów MMT-8, zalecamy zastosowanie dodatkowych kryteriów włączenia, aby poprawiła się międzynarodowa ocena i badanie kliniczne (IMAC) (DOI ) Można osiągnąć: 1) MDAAT> W wyniku VAS w skali 10 cm VAS 3 cm i 2) co najmniej 3 z powyższych 5 kryteriów.

3. Zapalenie naczyń związane z ANCA:

   A. Zastosuj się ze standardami klasyfikacji GPA/MPA/EGPA; B. Pacjenci z ciężką aktywnością zapalenia naczyń (spełniające następujące warunki);

   A) Zaangażowanie nerek charakteryzuje się dwoma z poniższych: Dowody na zapalenie nerek w dowolnym z następujących sytuacji: Biopsja nerek pokazuje ogniskowe martwicze zapalenie krawędzi aktywnego osadu moczowego i białkomoczu charakteryzującego się klamraturą II. Pacjenci z wcześniejszym normalnym dokumentem normalnym lub bez wcześniejszego dokumentu choroby nerek, szacowany wskaźnik filtracji kłębuszkowej (EGFR) <50 ml/min/1,73 M2 i wcześniejsza przewlekła choroba nerek (EGFR <60 ml/min/1,73 M2) wykazał zmniejszenie EGFR o co najmniej 25% w porównaniu z poprzednim.

   B) Krwotok płuc z powodu aktywnego zapalenia naczyń spełnia wszystkie trzy z następujących czynności: Prześwietlenie klatki piersiowej lub skanowanie CT pokazujące rozproszone infiltraty płucne II. Infiltraty płucne, których nie można wyjaśnić innymi przyczynami (np. Przeciążenie objętości lub infekcja płuc) III. Co najmniej jeden z poniższych: dowody krwotoku pęcherzykowego na bronchoskopii lub krwawym krwiakościence z płukaniem oskrzelowym zaobserwowano niewyjaśnioną niedokrwistość (<10 g/dl) lub zmniejszoną hemoglobinę (> 1 g/dl) i mniej niż 10 g/dl zwiększoną dyspersję dioksydową węgla

4. Dodatkowe kryteria rejestracyjne dotyczące stwardnienia systemowego:

   Badani są narażeni na wysokie ryzyko śmiertelnych wyników w oparciu o następujące czynniki prognostyczne: Badani muszą mieć następujące „A” i „B”, a przynajmniej jeden z „C” lub „D”.

   a) Rozproszona skórna twardzina z wynikiem MRSS> = 16, zatwierdzona przez tego samego lekarza w 2 różnych czasach> = 1 dzień w odstępie i oddzielony o <28 dni.

   B) Obecność choroby płuc związanej z SSC z FVC <70% lub 70% przewidywano DLCO <po korekcie hemoglobiny i dowodach zapalenia pęcherzyków uzyskanych przez skan CT lub PAL w wysokiej rozdzielczości.

   C) Historia nefropatii związanej z SSC, brak aktywności choroby przed badaniem zapisania. Historia kryzysu nerkowego z nadciśnieniem nerkowym z twardziną jest zawarta w tym kryterium i jest zdefiniowana w następujący sposób: Historia nadciśnienia nowościowego na podstawie któregokolwiek z poniższych (należy powtórzyć i potwierdzić co najmniej 2 godziny w ciągu 3 dni od pierwszego zdarzenia) ze zmianą od wyjściowej SBP> = 140 mmHg DBP> = 90 mmHg SBP Rose przez> = 30 mmHg w porównaniu do wyjściowego DBP zwiększonego o> = 20 mmHg w porównaniu do wartości wyjściowej II. Jedna z następujących 5 cech kreatyniny surowicy wzrosła> => 50% z podstawowej białkomoczu:> = 2+; Stosunek kreatyniny> Górna granica normalnej trombocytopenia: <100, hemoliza PLTS/mm3: Zwiększona przez rozmaz krwi lub liczbę retikulocytów

5. Dodatkowe kryteria rejestracyjne dla tocznia rumieniowatego systemowego A. Wynik SLEDAI pacjenta przed rejestracją> = 7 punktów B. Niezawodność następujących zabiegów: doustny prednizon> = 20 mg/d; Cyklofosfamid 0,4 do 0,6 g/m2 raz na dwa tygodnie przez 6 miesięcy lub inne immunosupresyjne, takie jak mikofenolan mofetil 2 g/dzień przez 3 miesiące bez remisji.

6. Dodatkowe kryteria rejestracji zespołu antyfosfolipidowego A. przeciwciało kardiolipiny, czynnik przeciwzakrzepu tocznia i przeciwciało anty-β2-glikoproteiny 1 były dodatnie przed włączeniem.

   B. Historia zakrzepowo -zatorowości lub chorobliwy ciąża potwierdzona wyraźnymi obiektywnymi dowodami.

7. Suche kompleksowe dodatkowe kryteria rekrutacji A. Pozytywny ekran przeciwciał anty-RO/SSA. B. essdai> = 6 punktów
8. Dodatkowe kryteria rejestracji chorób związanych z IgG4 (potwierdzone: A+ B+ C) A. Badanie kliniczne wykazujące obecność charakterystycznego rozproszonego/lokalnego obrzęku lub mas w jednym lub wielu narządach.

B. Badania krwi wykazują podwyższone stężenie IgG4 w surowicy (135 mg/dl). C. Badanie histopatologiczne wykazuje znaczącą infiltrację limfocytową i plazmacytyczną oraz zwłóknienie lub infiltracja plazmacytów IgG4+ (stosunek komórek IgG4+/IgG+> 40% i> 10 IgG4+ komórki plazmatyczne/HPF).

Kryteria wykluczenia:

1. Zastosowanie rytuksymabu lub innych przeciwciał monoklonalnych w ciągu 1,6 miesiąca.
2. Otrzymane glukokortykoidy o wysokiej dawce (> 1 mg/kg/d) w ciągu 1 miesiąca.
3. Poważne powikłania: w tym niewydolność serca (> = NYHA klasa III), niewydolność nerek (klirens kreatyniny <= 30 ml/min), niewydolność wątroby (ALT w surowicy lub AST większa niż trzykrotnie górna granica normalnej lub całkowitej bilirubiny większej niż w górna granica normy)
4. Inne ciężkie, postępujące lub niekontrolowane choroby hematologiczne, żołądkowo -jelitowe, endokrynne, płucne, sercowe, neurologiczne lub mózgowe (w tym choroby demielinizacyjne, takie jak stwardnienie rozsiane).
5. Znane alergie, hiperreaktywność lub nietolerancja na IL-2 lub jej substancje substancji.
6. Mają poważną infekcję (w tym między innymi zapalenie wątroby, zapalenie płuc, bakteriemia, zapalenie nerek, wirus Epstein-Barr, zakażenie gruźlicy) lub hospitalizację w celu zakażenia lub stosowanie dożylnych antybiotyków do leczenia zakażenia 2 miesiące przed pierwszą dawką leczenia .
7. Obrazowanie klatki piersiowej wykazujące nowotwory lub obecną aktywność w ciągu 3 miesięcy przed pierwszym zastosowaniem badań nieprawidłowości narkotyków w zakażeniach przenoszonych seksualnie (w tym gruźlicy).
8. Zakażenie wirusem HIV (serologia-dodatni przeciwciało HIV) lub zapaleniem wątroby typu C (serologia przeciwciała HEP C).

W przypadku seropozytywnego wskazanego jest skonsultować się z lekarzem z wiedzą specjalistyczną w zakresie leczenia zakażenia wirusem wirusa wirusa HIV lub wirusowego zapalenia wątroby typu C.

10. Wszelkie znane nowotwór złośliwe lub historia nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat (z wyjątkiem raka skóry bez melanoma, raka skóry bez melanoma agent śledczy).

11. Mają niekontrolowane zaburzenie psychiczne lub emocjonalne, w tym historia nadużywania narkotyków i alkoholu w ciągu ostatnich 3 lat, co może wykluczyć pomyślne zakończenie badania.

12. Otrzymane lub przewidywane otrzymanie jakiegokolwiek żywego wirusowego lub bakteryjnego wstrzyknięcia szczepionki w ciągu 3 miesięcy przed pierwszym wstrzyknięciem dawki badania, podczas badania lub w ciągu 4 miesięcy po ostatnim wstrzyknięciu dawki badania. Szczepienia Bacillus Calmette-Guérin w ciągu 12 miesięcy od badań przesiewowych.

13. W ciąży, kobiety z karmiących (WCBP), które nie chcą stosować antykoncepcji zatwierdzonej przez medycznie podczas leczenia i przez 12 miesięcy po zakończeniu leczenia.

14. Mężczyźni, których partner ma potencjał dziecięcy, ale którzy nie chcą stosować odpowiedniej medycznie zatwierdzonej antykoncepcji podczas leczenia i przez 12 miesięcy po zakończeniu leczenia.

15. Pacjenci z miopatią zapalną powinni dodatkowo wykluczyć: 3) DM lub PM nastolatków, zapalenie mięśni pokrywają się z inną chorobą tkanki łącznej, zapaleniem mięśniowego związanego z rakiem, zapaleniem mięśniowego ciała lub innej miopatii nieimmunologicznej.

4) Ciężkie upośledzenie mięśni definiuje się jako wyjściowy globalny wynik zaburzenia mięśni MDI (wskaźnik urazu zapalenia mięśniowego)> = 5 cm na 10 cm VAS.

16. Zapalenie naczyń związane z ANCA wymaga dodatkowych wyjątków: dodatnie przeciwciała anty-GBM.