Tässä tutkimuksessa arvioidaan immuunineston turvallisuutta ja tehokkuutta hoidona primaarisen siirteen toimintahäiriön estämiseksi (MARAVIROC)

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on pilottiprosessit optimoimaan CCR5-estämisen monikeskuksen kliinistä tutkimusta ennen elinsiirtoa. Tutkijat mittaavat menestystä PGD: n keuhkojensiirtopopulaation rikastuttamisessa ja tutkivat rekrytoinnin toteutettavuutta CCR5 -estämisen pilottikokeessa. Tutkijat arvioivat myös CCR5 -estämisen turvallisuutta ja siedettävyyttä keuhkojensiirtojen vastaanottajilla. Tutkijat mittaavat keskeisiä haittavaikutuksia ja arvioivat lääkkeen vuorovaikutuksia. Lisäksi tutkijat mittaavat maraviroc -lääketasoja plasmassa ja bronkoalveolaarisessa huuhtelussa annostelun tehokkuuden määrittämiseksi. Yhä enemmän on tietoisuutta siitä, että sairauksien alafenotyyppejä on olemassa ja sitä voidaan hyödyntää kohdennettujen hoitomuotojen varalta. Siksi tutkijat pyrkivät myös kehittämään standardimäärityksiä tuleville subfenotyyppien ponnisteluille suuremmassa monikeskus kliinisessä tutkimuksessa. Tätä varten tutkijat mittaavat luovuttajan ja vastaanottajan biologisia päätepisteitä. Näihin kuuluvat bronkoalveolaarinen huuhtelu NK -solut siirron jälkeen korvikemerkkinä biologisen tehokkuuden kannalta.

Täydellisen fyysisen tutkimuksen suorittaa joko tutkija tai alatutkija, joka on lääkäri lähtö-/seulontavierailussa 1. pätevä henkilöstö (MD, NP, RN ja PA) voi suorittaa lyhennetyt fyysiset kokeet kaikissa muissa vierailuissa. Uusia epänormaaleja fyysisiä tenttituloksia on dokumentoitava, ja niitä seuraa lääkäri tai muu pätevä henkilöstö seuraavalla aikataulun mukaisella vierailulla. Koetuote, Maraviroc, annetaan 300 mg: n ja 150 mg: n formulaatioissa. Tuotetta annetaan 300 mg: n ajan PACU: ssa ja saa sitten annokset 12 tunnin välein 2 ylimääräisellä 300 mg -annoksella ja loput ovat 150 mg annoksia yhteensä 7 annosta 3 päivän aikana. Maraviroc annetaan suun kautta (PO) tai syöttämällä putkea (PFT) murskatussa muodossa reitin saatavuudesta riippuen. Plaseboa annetaan heijastavan kapasiteetin ja samanlaisen annoksena. Potilaat ovat tutkimuksessa enintään 28 päivää, jotka kaikki ovat sairaalahoidonsa aikana, johtaen keuhkojensiirtotoimenpiteisiin ja sen jälkeen. Viimeinen aiheen seuranta tapahtuu 12 kuukautta myöhemmin. Kun noin 50% potilaista on suorittanut tutkimuksen vierailun 6 kautta, riippumaton tietojen seurantakomitea suorittaa väliaikaisen analyysin turvallisuudelle.

Maraviroc -hoitoryhmän ja lumelääkekontrolliryhmän ja vakavan PGD: n (primaarinen päätepiste) tai jatkuvien sekundaaristen päätepisteiden (kuten immuunipopulaatioiden) välinen yhteys testataan vastaavasti logistisella tai lineaarisella regressiolla. Tutkimuksen toissijaisen PGD -luokan toissijaisen analyysin tutkijat käyttävät kumulatiivisia kytkettyjä malleja, jotka arvioivat PGD: tä ordinaalina. Kaikkia malleja mukautetaan muuttujille, jotka voivat tuoda esiin kliinisen heterogeenisyyden (ikä, sukupuoli, etnisyys, elinsiirtotyyppi, elinsiirto -indikaatio), eivätkä ne ole vahvistettuja PGD -riskitekijöitä tai joita käytetään satunnaistamisvälineessä. Jokainen päätepiste/kokeellinen tavoite toimii kiinteästä ryhmästä 30 osallistujaa, jotka on satunnaistettu CCR5 -estämiseen (Maraviroc -ryhmä, n = 15) tai lumelääkekontrollia (lumelääkeryhmä, n = 15). Tutkijat käyttävät rikastamistyökalua 50%: n PGD: n kohdentamiseen tutkimuspopulaatiossamme. Konservatiivisesti odotetaan, että noin 75% suostuneesta kohortista ei täytä satunnaistamiskriteerejä. Siten on 90 suostumusta osallistujia, joilla on <50% PGD -riski käytettäväksi kliinisinä vertailuna (alhaisen riskin PGD -ryhmä). Tutkijan ensisijaisen lopputuloksen odotetaan, että 80%: n teho havaitsee arvioidun vaikutuksen koon 0,39 kaksisuuntaisen alfa: n ollessa 0,051. Tämä merkitsee voimaa ratkaista eroa 9,5%: ssa vaikeassa PGD: ssä hoidon ja kontrolliryhmien välillä. Nämä vaikutuksen koot tarjoavat runsaasti voimaa ensisijaisille mielenkiintoisille tuloksille, jotka perustuvat aikaisemmin ilmoitettuihin tietoihin kentällä.

Täydelliset verimäärät (hemoglobiini, hematokriitti, punasolujen määrä, valkosolujen määrä, valkosolujen ero ja verihiutaleiden määrä) mitataan rutiininomaiseen kliiniseen hoitoon. Tutkijat tallentavat lähtötason CBC: n, joka on saatu lähellä keuhkojen siirron odotuslistalla sekä CBC: t, jotka suoritetaan leikkauksen jälkeisinä päivinä (POD) 0-3, POD 7, POD14 ja POD30. Seerumin natrium, kalium, kloridi, bikarbonaatti, satunnainen glukoosi, pulla, kreatiniini, aspartaatti -aminotransferaasi (AST/SGOT), alaniini -aminotransferaasi (ALT/SGPT), alkalinen fosfataasi, total -bilirubiini, suorat bilirubiini, tokkrolimus -trough ja poseferatsi ja poseferatsi ja postriinit ja postriinit ja postriinit ja postriiniyhdistykset ja postriini -ass. Kliininen hoito. Nämä datapisteet lähinnä keuhkojen siirron odotuslistalla lähtökohtana sekä POD 0-3, POD 7: n, POD14 ja POD30: lle suoritetut kemiat tallennetaan. Maraviroc-seerumin pitoisuuksien määrittämistä varten kerätään annos sekä 12 tunnissa, 24 tunnissa, 36 tunnissa, 48 tunnissa, 60 tunnissa, 72, 84 ja 96 tunnissa annostelun alkamisen jälkeen. Tutkijat keräävät verenpulloja plasmapankkitoiminnan esiopetukseen ja POD 1: lle ja POD 3: lle ja säilyttää/ prosessoi sitä keuhkojensiirrossa BiorePositorya vakiintuneiden protokollien mukaisesti.

Tutkijat suorittavat lahjoittajan keuhkojen huuhtelun takapöydän aikana tai valmistuksen 20 ml suolaliuosta. Bronkoskopia rutiininomaiseen siirteen arviointiin tapahtuu sängyssä POD 0–3: lla. POD 1: n ja POD 3 -bronkoskopioiden aikana suoritamme huuhtelua oikeassa keskimmäisessä lohkossa tai lingulassa 20 ml suolaliuosta. Näytteet kerätään steriiliin 50 ml: n Falcon -putkeen. Putki merkitään, pakataan jäällä ja siirretään laboratorioon käsittelyä varten. Tutkijat suunnittelevat BAL -solujen immunofenotyyppien suorittamista spektrin virtaussytometrialla, BAL -supernatanttien sytokiinimittauksilla ja Will Bank Cell -pelletteillä Qiatsolissa tulevaa RNA -sekvensointia varten. Tiedot syötetään validoituun UCSF RedCap -tietokantaan. PI vastaa tietojenkäsittelystä menettelyasiakirjojen mukaisesti. Tietokannan lukko tapahtuu, kun laadunvarmistusmenettelyt on saatu päätökseen. Kaikki datan käsittely- ja analysointimenettelyt suoritetaan käyttämällä hyviä laskentakäytäntöjä, jotka täyttävät FDA -ohjeita kliinisten tutkimusten tietojen käsittelemiseksi ja analysoimiseksi. Kun tiedot on syötetty tutkimustietokantaan, tietokoneiden validointitarkastusten järjestelmä toteutetaan ja sovelletaan tietokantaan säännöllisesti. Tutkimustietokanta päivitetään ratkaistujen kyselyjen mukaisesti. Kaikki tutkimustietokannan muutokset dokumentoidaan.

Tämä on yhden keskuksen pilottitutkimus. Sellaisenaan "lääketieteellistä näyttöä" ei ole nimitetty. Pikemminkin tutkimus pi (Dr. Calabrese) ja tutkija (Dr. Hays) tulee ottaa yhteyttä suoraan näihin lukuihin ilmoittaakseen turvallisuutta koskevista lääketieteellisistä huolenaiheista tai kysymyksistä. Koehenkilöt voidaan lopettaa opintohoidosta milloin tahansa, jos kohde, tutkija tai sponsori katsoo, ettei aiheiden etujen mukaista jatkaa. Tämä voi johtua suostumuksen peruuttamisesta, haittavaikutusten syntymisestä, jotka tutkijan mielestä altistuneen edun mukaiset tutkimuksen hoidon lopettaminen tai jos protokollan rikkomus vaatii opintohoidon lopettamista. Jos kohde poistetaan hoidosta haittavaikutuksen vuoksi, tutkija seuraa ja hoitaa kohtaa, kunnes epänormaali parametri tai oire on ratkaistu tai stabiloitu. Kaikkia tutkimushoitoa lopettavia koehenkilöitä arvioidaan sairaalassa varhaisen lopetusvierailun saamiseksi mahdollisimman pian, ja sitä olisi sitten rohkaistava suorittamaan kaikki jäljellä olevat ajoitetut vierailut ja menettelyt. Kaikki koehenkilöt voivat vapaasti vetäytyä osallistumisesta milloin tahansa, mistä tahansa syystä, määritelty tai määrittelemätön ja ilman ennakkoluuloja. Tutkija tekee kohtuulliset yritykset tarjota syyn kohteiden vetäytymiseen.

Tutkimuksessa on riippumaton tieto- ja turvallisuuden seurantalautakunta (DSMB), joka neuvoo ja seuraa säännöllisesti osallistujien turvallisuutta ja arvioi tutkimuksen etenemistä. DSMB tarkistaa kaikki tutkimuksen suunnitelman muutokset ja tarkistaa menettelyjä tietojen luottamuksellisuuden, tietojen eheyden ja tietoanalyysien ylläpitämiseksi. DSMB: tä ei ole vielä valittu tähän tutkimukseen, mutta osallistujat rekrytoidaan UCSF: n sisäpuolelta ja laitoksen ulkopuolelta. Hallituksella on erilaisia ​​erikoisuuksia ja taustoja potilaspopulaation monimutkaisuuden huomioon ottamiseksi. DSMB kokoontuu neljännesvuosittain tutkimuksen edistymisen, tietojen laadun ja osallistujien turvallisuuden tarkistamiseksi. Turvallisuusraportit lähetetään 2 viikkoa ennen jokaista kokousta tilastollisen yleiskatsauksen varaa varten ja tarkistamaan etukäteen. DSMB-tilastotieteilijälle toimitetaan tietojenkäsittelyä ja analysointia varten tunnistamattomia, mutta paljastumattomia tietoja. Raakadata, jotka tunnistavat yksittäiset osallistujat, eivät ole DSMB: n käytettävissä. Tutkimuksen päättymisen jälkeen DSMB neuvottelee tutkimusryhmän kanssa tarjotakseen yksittäisten osallistujien terveydenhuollon tarjoajille asiaankuuluvia tietoja oikeudenkäynnistä. Tutkimusryhmä keskustelee tuloksista kunkin satunnaistetun kokeilun osallistujan kanssa sen jälkeen, kun kaikki tiedot on analysoitu, mutta ennen tulosten julkaisemista. Tietojen ja turvallisuuden seurantaraportit sisältävät sekä naamioituja että paljastumattomia tietoja. Raportit luodaan DSMB -tilastotieteilijän avulla. Raporttipohja on luotu ja se on saatavana DSMB: n tarkistamiseen. Unmasking toimitetaan DSMB -tilastotieteilijän kirjallisessa pyynnössä tutkittavaan apteekkipalveluun. Potilastiedot pysyvät tunnistetuina koko data -analyysiprosessin ajan. Raportit sisältävät tietoa tutkimuksen tilasta, osallistujien ilmoittautumisen tilasta, osallistujien kuvaavista tiedoista ja tiedoista haitallisista tapahtumista ja vakavista haittavaikutuksista elinjärjestelmällä. Vaikka jotkut yhteenvetotaulukot näyttävät paljastumattomat hoidot, tiedot esitetään sokealla tavalla avoimien DSMB -kokousten aikana. Kaikki DSMB: n tiedot ja keskustelu ovat luottamuksellisia. DSMB: n ja yksittäisten äänestysjäsenten vastuut esitetään IRB: ssä. DSMB kokoontuu neljännesvuosittain tutkimuksen potilasvaiheen lopussa ja sitten kahdesti vuodessa. DSMB ehdottaa lisäanalyysejä ja keskustella tutkimuksen jatkamisesta tai varhaisessa vaiheessa turvallisuuden lopettamiselle. Kunkin DSMB: n lopussa ryhmä äänestää jatkossako tutkimusta ja antaa suosituksia ehdotettujen protokollan muutoksista. DSMB tarkastelee myös tiedon eheyttä jokaisessa kokouksessa ja tarkistaa kokeilutulosten käsikirjoitukset kokeiluryhmän pyynnöstä.