Cette étude évalue l'innocuité et l'efficacité de l'inhibition immunitaire comme traitement pour prévenir le dysfonctionnement du greffon primaire (MARAVIROC)

Cet essai cherche à piloter des processus pour optimiser pour un essai clinique multicentrique de l'inhibition de CCR5 avant la transplantation. Investigators will measure success in enriching a lung transplant population for PGD and will investigate the feasibility of recruitment for a pilot trial of CCR5 inhibition. Les enquêteurs évalueront également l'innocuité et la tolérabilité de l'inhibition du CCR5 chez les receveurs de transplantation pulmonaire. Les enquêteurs mesureront les événements indésirables clés et évalueront les interactions médicamenteuses. De plus, les enquêteurs mesureront les niveaux de médicament Maraviroc dans le lavage plasmatique et bronchoalvéolaire pour déterminer l'efficacité de dosage. De plus en plus, il existe une prise de conscience que des sous-phénotypes de maladies existent et peuvent être exploités pour les thérapies ciblées. Par conséquent, les enquêteurs cherchent également à développer des tests standard pour les futurs efforts de sous-phénotypage dans un essai clinique multicentrique plus large. Pour ce faire, les enquêteurs mesureront les critères de terminaison biologiques du donneur et du receveur. Il s'agit notamment des cellules NK de lavage bronchoalvéolaire après la transplantation comme marqueur de substitution pour l'efficacité biologique.

Un examen physique complet sera effectué par l'enquêteur ou un sous-chercheur qui est médecin lors de la visite de base / dépistage 1. Le personnel qualifié (MD, NP, RN et PA) peut terminer les examens physiques abrégés à toutes les autres visites. Les nouveaux résultats anormaux d'examen physique doivent être documentés et seront suivis d'un médecin ou d'un autre personnel qualifié lors de la prochaine visite prévue. Le produit expérimental, Maraviroc, sera administré en formulations de 300 mg et 150 mg. Le produit sera administré pour 300 mg dans le PACU, puis recevra des doses toutes les 12 heures avec 2 doses supplémentaires de 300 mg et le reste sera de 150 mg de doses pour un total de 7 doses sur 3 jours. Le maraviroc sera donné oral (PO) ou par tube d'alimentation (PFT) au format concassé en fonction de la disponibilité de l'itinéraire. Le placebo sera administré à une capacité de réflexion et à un dosage similaire. Les patients seront dans l'étude pendant jusqu'à 28 jours, qui seront tous pendant leur séjour à l'hôpital, menant à et suivant leur opération de transplantation pulmonaire. Un suivi du sujet final aura lieu 12 mois plus tard. Lorsque environ 50% des patients ont terminé l'étude lors de la visite 6, une analyse provisoire pour la sécurité sera menée par un comité indépendant de surveillance des données.

L'association entre le groupe de traitement Maraviroc et le groupe témoin de placebo et la PGD sévère (critère d'évaluation primaire) ou les critères d'évaluation secondaires continues (tels que les populations immunitaires) sera testée en utilisant une régression logistique ou linéaire, respectivement. Pour l'analyse secondaire de l'étude de la qualité PGD maximale, les enquêteurs utiliseront des modèles liés cumulatifs évaluant la PGD comme variable ordinale. Tous les modèles seront ajustés pour les variables qui peuvent introduire l'hétérogénéité clinique (âge, sexe, origine ethnique, type de transplantation, indication de transplantation) et ne sont pas des facteurs de risque PGD établis ou utilisés dans l'outil de randomisation. Chaque point final / objectif expérimental fonctionnera à partir d'une cohorte fixe de 30 participants randomisés en inhibition de CCR5 (groupe Maraviroc, n = 15) ou contrôle placebo (groupe placebo, n = 15). Les enquêteurs utiliseront un outil d'enrichissement pour cibler une incidence de DPI de 50% dans notre population d'étude. Conservateur, il est prévu qu'environ 75% de la cohorte consentement ne répondra pas aux critères de randomisation. Ainsi, il y aura 90 participants consentis avec un risque <50% de PGD à être utilisé comme comparateurs cliniques (groupe PGD à faible risque). Pour le résultat principal de l'investigateur, il est prévu que la puissance de 80% détectera une taille d'effet estimée de 0,39 avec un alpha bilatéral de 0,051. Cela équivaut à un pouvoir de résoudre une différence dans 9,5% dans la PGD sévère entre le traitement et les groupes témoins. Ces tailles d'effet fournissent une puissance suffisante pour les principaux résultats d'intérêt basés sur des données précédemment rapportées dans le domaine.

Les numéros sanguins complets (hémoglobine, hématocrite, numération des globules rouges, numération des globules blancs, différentiel de globules blancs et nombre de plaquettes) sont mesurés par soins cliniques de routine. Les enquêteurs enregistreront la CBC de base obtenue à proximité de la liste d'attente de la transplantation pulmonaire ainsi que des CBC effectuées les jours postopératoires (POD) 0-3, POD 7, POD14 et POD30. Le sérum sodium, potassium, chlorure, bicarbonate, glucose aléatoire, pain, créatinine, aspartate aminotransférase (AST / SGOT), alanine aminotransférase (Alt / SGPT), alcaline phosphatase, bilirubine totale, bilirubine direc soins cliniques. Ces points de données à partir du temps le plus proche de la liste d'attente de transplantation pulmonaire comme référence ainsi que des chimies effectuées sur POD 0-3, POD 7, POD14 et POD30 seront enregistrés. Le sang pour la détermination des concentrations sériques de maraviroc sera collecté avant la dose ainsi qu'à 12 heures, 24 heures, 36 heures, 48 ​​heures, 60 heures, 72, 84 et 96 heures après le début du dosage. Les enquêteurs collecteront des flacons de sang pour la banque plasmatique pré-dose et sur les pod 1 et le pod 3 et le stockent / le traiter dans un biorépositoire de transplantation pulmonaire selon des protocoles établis.

Les enquêteurs effectueront un lavage du poumon du donneur pendant la table arrière ou la préparation avec 20 ml de solution saline. La bronchoscopie pour l'évaluation de la greffe de routine se produit au chevet sur le pod 0 à 3. Pendant les bronchoscopies POD 1 et POD 3, nous effectuerons un lavage dans le lobe moyen droit ou la lingula avec 20 ml de solution saline. Les spécimens seront collectés dans un tube de faucon stérile de 50 ml. Le tube sera étiqueté, emballé dans de la glace et transféré dans notre laboratoire pour le traitement. Les enquêteurs prévoient d'effectuer un immunophénotypage de cellules BAL avec une cytométrie en flux spectral, des mesures de cytokines surnageant BAL, et se bloquera les pastilles de cellules dans le Qiazol pour le séquençage de l'ARN futur. Les données seront entrées dans une base de données REDCAP UCSF validée. Le PI sera responsable du traitement des données, conformément à la documentation procédurale. Le verrouillage de la base de données se produira une fois les procédures d'assurance qualité terminées. Toutes les procédures de gestion et d'analyse des données seront menées en utilisant de bonnes pratiques informatiques en matière de réalisation des lignes directrices de la FDA pour le traitement et l'analyse des données pour les essais cliniques. Une fois les données entrées dans la base de données d'étude, un système de vérifications informatisées de validation des données sera implémentée et appliquée à la base de données régulièrement. La base de données d'étude sera mise à jour conformément aux requêtes résolues. Toutes les modifications de la base de données d'étude seront documentées.

Il s'agit d'une étude pilote centrale unique. En tant que tel, il n'y a pas de «moniteur médical» désigné. Au contraire, l'étude PI (Dr. Calabrese) et co-investigateur (Dr. Hays) doit être contacté directement à ces chiffres pour signaler les problèmes médicaux ou les questions concernant la sécurité. Les sujets peuvent être interrompus du traitement à l'étude à tout moment si le sujet, l'investigateur ou le sponsor estiment qu'il n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet. Cela peut être dû à un retrait de consentement, l'émergence d'événements indésirables qui, de l'avis de l'enquêteur, seraient dans le meilleur intérêt du sujet à interrompre le traitement de l'étude, ou si une violation du protocole nécessite l'arrêt du traitement à l'étude. Si un sujet est retiré du traitement en raison d'un événement indésirable, le sujet sera suivi et traité par l'investigateur jusqu'à ce que le paramètre ou le symptôme anormal ait résolu ou stabilisé. Tous les sujets qui interrompent le traitement de l'étude seront évalués à l'hôpital pour une visite anticipée d'arrêt dès que possible et devraient ensuite être encouragés à effectuer toutes les visites et procédures prévues restantes. Tous les sujets sont libres de se retirer de la participation à tout moment, pour quelque raison que ce soit, spécifié ou non spécifié, et sans préjudice. L'enquêteur sera fait raisonnable pour fournir une raison pour les retraits de sujet.

L'étude disposera d'un comité indépendant de surveillance des données et de la sécurité (DSMB) qui conseillera et surveillera périodiquement la sécurité des participants et évaluera les progrès de l'étude. Le DSMB examinera toutes les modifications du plan d'étude et examinera les procédures pour maintenir la confidentialité des données, l'intégrité des données et les analyses de données. Le DSMB n'a pas encore été sélectionné pour cette étude, mais les participants seront recrutés à l'intérieur de l'UCSF et à l'extérieur de l'institution. Le conseil d'administration aura une gamme de spécialités et d'horizons pour tenir compte de la complexité de la population de patients. Le DSMB se réunira tous les trimestres pour examiner les progrès de l'étude, la qualité des données et la sécurité des participants. Des rapports de sécurité seront envoyés 2 semaines avant chaque réunion pour offrir un aperçu statistique et examiner au préalable. Des données désintéressées mais démasquées seront fournies au statisticien DSMB pour le traitement et l'analyse des données. Les données brutes identifiant les participants individuels ne seront pas disponibles pour le DSMB. Après la conclusion de l'étude, le DSMB s'entretirera avec l'équipe de l'étude pour fournir aux prestataires de santé des participants individuels des informations pertinentes de l'essai. L'équipe d'étude discutera des résultats avec chaque participant à l'essai randomisé après l'analyse de toutes les données mais avant la publication de résultats. Les rapports de surveillance des données et de la sécurité contiendront des données masquées et démasquées. Des rapports seront générés à l'aide du statisticien DSMB. Un modèle de rapport a été créé et sera disponible pour le DSMB à examiner. Le démasquage sera fourni à la demande écrite du statisticien DSMB au service de pharmacie enquête. Les données des patients resteront désidentifiées tout au long du processus d'analyse des données. Les rapports comprendront des informations sur l'état de l'étude, le statut d'inscription des participants, les informations descriptives des participants et les données sur les événements indésirables et les événements indésirables graves par système d'organes. Bien que certaines tables de résumé afficheront des traitements non masqués, les données seront présentées en aveugle lors des réunions Open DSMB. Toutes les données et discussions à l'intérieur de DSMB seront confidentielles. Les responsabilités du DSMB et des membres du vote individuel sont décrites dans la CISR. Le DSMB se réunira tous les trimestres jusqu'à la fin de la phase du patient de l'étude, puis deux fois par an. Le DSMB proposera des analyses supplémentaires et discutera de la justification de la poursuite de l'étude ou de l'arrêt tôt pour la sécurité. À la fin de chaque DSMB, le groupe votera sur l'opportunité de poursuivre l'étude et de faire des recommandations sur les changements de protocole proposés. Le DSMB examinera également l'intégrité des données à chaque réunion et examinera les manuscrits des résultats de l'essai, comme demandé par l'équipe d'essai.