Este estudio está evaluando la seguridad y la eficacia de la inhibición inmune como tratamiento para prevenir la disfunción del injerto primario (MARAVIROC)

Este ensayo busca procesos piloto para optimizar un ensayo clínico múltiple de inhibición de CCR5 antes del trasplante. Los investigadores medirán el éxito en enriquecer una población de trasplante de pulmón para PGD e investigarán la viabilidad del reclutamiento para un ensayo piloto de inhibición de CCR5. Los investigadores también evaluarán la seguridad y la tolerabilidad de la inhibición de CCR5 en los receptores de trasplante de pulmón. Los investigadores medirán los eventos adversos clave y evaluarán las interacciones fármacos. Además, los investigadores medirán los niveles de drogas de Maraviroc en plasma y lavado broncoalveolar para determinar la eficacia de la dosificación. Cada vez más, existe la conciencia de que existen subfenotipos de enfermedades y se pueden aprovechar para las terapias dirigidas. Por lo tanto, los investigadores también buscan desarrollar ensayos estándar para futuros esfuerzos de subfenotipos en un ensayo clínico multicéntrico más grande. Para hacer esto, los investigadores medirán los puntos finales biológicos de donantes y receptores. Estos incluyen células NK de lavado broncoalveolar después del trasplante como marcador sustituto para la eficacia biológica.

El investigador o un sub investigador realizará un examen físico completo que sea médico en el inicio/visita de detección 1. El personal calificado (MD, NP, RN y PA) puede completar los exámenes físicos abreviados en todas las demás visitas. Se deben documentar nuevos resultados anormales de exámenes físicos y ser seguido por un médico u otro personal calificado en la próxima visita programada. El producto experimental, Maraviroc, se administrará en formulaciones de 300 mg y 150 mg. El producto se administrará para 300 mg en el PACU y luego recibirá dosis cada 12 horas con 2 dosis adicionales de 300 mg y el resto será de 150 mg de dosis para un total de 7 dosis durante 3 días. Maraviroc recibirá oral (PO) o por tubo de alimentación (PFT) en formato triturado dependiendo de la disponibilidad de la ruta. Placebo se administrará en una capacidad reflexiva y en dosis similares. Los pacientes estarán en el estudio por hasta 28 días, todos los cuales serán durante su estadía en el hospital, antes y después de su operación de trasplante de pulmón. Un seguimiento de sujeto final ocurrirá 12 meses después. Cuando aproximadamente el 50% de los pacientes hayan completado el estudio a través de Visit 6, un comité de monitoreo de datos independiente realizará un análisis provisional para la seguridad.

La asociación entre el grupo de tratamiento Maraviroc y el grupo de control de placebo y el PGD grave (punto final primario) o los puntos finales secundarios continuos (como las poblaciones inmunes) se probará utilizando regresión logística o lineal, respectivamente. Para el análisis secundario del estudio de la calificación máxima de PGD, los investigadores utilizarán modelos vinculados acumulativos que evalúan la PGD como una variable ordinal. Todos los modelos se ajustarán para variables que pueden introducir la heterogeneidad clínica (edad, sexo, etnia, tipo de trasplante, indicación del trasplante) y no se establecen factores de riesgo PGD o se usan en la herramienta de aleatorización. Cada punto final/objetivo experimental funcionará a partir de una cohorte fija de 30 participantes aleatorizados a la inhibición de CCR5 (grupo Maraviroc, n = 15) o control de placebo (grupo placebo, n = 15). Los investigadores utilizarán una herramienta de enriquecimiento para apuntar a una incidencia de PGD del 50% en nuestra población de estudio. De manera conservadora, se espera que aproximadamente el 75% de la cohorte consentida no cumpla con los criterios de aleatorización. Por lo tanto, habrá 90 participantes consentidos con <50% de riesgo de que la PGD se utilice como comparadores clínicos (grupo PGD de bajo riesgo). Para el resultado primario del investigador, se espera que el 80% de potencia detecte un tamaño de efecto estimado de 0.39 con un alfa de dos colas de 0.051. Esto equivale a un poder para resolver una diferencia en 9.5% en PGD grave entre los grupos de tratamiento y control. Estos tamaños de efecto proporcionan un amplio poder para los resultados primarios de interés basados ​​en datos informados previamente dentro del campo.

El recuento sanguíneo completo (hemoglobina, hematocrito, recuento de glóbulos rojos, recuento de glóbulos blancos, diferencial de glóbulos blancos y recuento de plaquetas) se miden por atención clínica de rutina. Los investigadores registrarán el CBC de línea de base obtenido cerca del momento de la lista de espera de trasplante de pulmón, así como los CBC realizados en los días postoperatorios (POD) 0-3, POD 7, POD14 y POD30. Sérico de sodio, potasio, cloruro, bicarbonato, glucosa aleatoria, BUN, creatinina, aspartato aminotransferasa (AST/SGOT), alanina aminotransferasa (ALT/SGPT), la fosfatasa alcalina, la bilirrubina total, la bilirubina directa, la tacrolimus Trough y la posaconazol. cuidado. Estos puntos de datos desde el momento más cercano a la lista de espera de trasplante de pulmón se registrarán como una línea de base, así como a las químicas realizadas en POD 0-3, POD 7, POD14 y POD30. La sangre para la determinación de las concentraciones séricas de Maraviroc se recolectará antes de la dosis, así como a las 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 ​​horas, 60 horas, 72, 84 y 96 horas después del inicio de la dosificación. Los investigadores recolectarán viales de sangre para la dosis de banca en plasma y en POD 1 y POD 3 y la almacenarán/ procesarán en un biorepositorio de trasplante de pulmón de acuerdo con los protocolos establecidos.

Los investigadores realizarán un lavado del pulmón donante durante la mesa trasera o la preparación con 20 ml de solución salina. La broncoscopia para la evaluación del injerto de rutina se produce al lado de la cama del POD 0 a 3. Durante las broncoscopias POD 1 y POD 3, realizaremos lavado en el lóbulo medio derecho o lingula con 20 ml de solución salina. Las muestras se recolectarán en un tubo de Falcon de 50 ml estéril. El tubo estará etiquetado, empaquetado en hielo y transferido a nuestro laboratorio para su procesamiento. Los investigadores planean realizar inmunofenotipos de células BAL con citometría de flujo espectral, mediciones de citocinas de sobrenadante BAL y cuestionarán gránulos de células en qiazol para futuras secuenciación de ARN. Los datos se ingresarán en una base de datos REDCAP UCSF validada. The PI will be responsible for data processing, in accordance with procedural documentation. Database lock will occur once quality assurance procedures have been completed. Todos los procedimientos para el manejo y el análisis de los datos se realizarán utilizando buenas prácticas informáticas que cumplan con las pautas de la FDA para el manejo y análisis de datos para ensayos clínicos. Después de que se hayan ingresado datos en la base de datos del estudio, se implementará y aplicará un sistema de comprobaciones de validación de datos computarizadas a la base de datos de forma regular. The study database will be updated in accordance with the resolved queries. All changes to the study database will be documented.

Este es un estudio piloto de un solo centro. Como tal, no hay un "monitor médico" designado. Más bien, el estudio pi (Dr. Calabrese) y co-investigador (Dr. Hays) deben contactarse directamente en estos números para informar preocupaciones médicas o preguntas sobre la seguridad. Los sujetos pueden descontinuarse del tratamiento del estudio en cualquier momento si el sujeto, el investigador o el patrocinador sienten que no es en el mejor interés del sujeto continuar. Esto puede deberse a una retirada de consentimiento de sujeto, la aparición de eventos adversos que, en opinión del investigador, sería lo mejor para el sujeto al tratamiento de estudio descontinúo, o si una violación de protocolo requiere la interrupción del tratamiento del estudio. Si un sujeto se retira del tratamiento debido a un evento adverso, el investigador seguirá y tratará el sujeto hasta que el parámetro o síntoma anormal se haya resuelto o estabilizado. Todos los sujetos que suspenden el tratamiento del estudio serán evaluados en el hospital para una visita de interrupción temprana lo antes posible y luego se debe alentar a completar todas las visitas y procedimientos programados restantes. Todos los sujetos son libres de retirarse de la participación en cualquier momento, por cualquier motivo, especificados o no especificados, y sin prejuicio. El investigador hará intentos razonables para proporcionar un motivo para los retiros de los sujetos.

El estudio tendrá una Junta de Monitoreo de Seguridad y Datos Independientes (DSMB) que aconsejará y monitoreará periódicamente la seguridad de los participantes y evaluará el progreso del estudio. El DSMB revisará todos los cambios en el plan de estudio y revisará los procedimientos para mantener la confidencialidad de los datos, la integridad de los datos y los análisis de datos. El DSMB aún no ha sido seleccionado para este estudio, pero los participantes serán reclutados desde el interior de UCSF y fuera de la institución. La Junta tendrá una gama de especialidades y antecedentes para tener en cuenta la complejidad de la población de pacientes. El DSMB se reunirá trimestralmente para revisar el progreso del estudio, la calidad de los datos y la seguridad de los participantes. Los informes de seguridad se enviarán 2 semanas antes de cada reunión para pagar una descripción estadística y revisar de antemano. Los datos no identificados pero desenmascarados se proporcionarán al estadístico DSMB para el procesamiento y el análisis de datos. Los datos en bruto que identifican a los participantes individuales no estarán disponibles para el DSMB. Después de la conclusión del estudio, el DSMB confiará con el equipo de estudio para proporcionar a los proveedores de salud de los participantes individuales información pertinente del ensayo. El equipo de estudio discutirá los resultados con cada participante aleatorizado de ensayos después de que se hayan analizado todos los datos, pero antes de la publicación de los resultados. Los informes de monitoreo de datos y seguridad contendrán datos enmascarados y desenmascarados. Los informes se generarán con la ayuda del estadístico DSMB. Se ha creado una plantilla de informe y estará disponible para que el DSMB lo revise. Unmasking se proporcionará a solicitud por escrito del estadístico DSMB al Servicio de Farmacia de Investigación. Los datos del paciente permanecerán desidentificados durante todo el proceso de análisis de datos. Los informes incluirán información sobre el estado del estudio, el estado de inscripción de los participantes, la información descriptiva de los participantes y los datos sobre eventos adversos y eventos adversos graves por sistema de órganos. Si bien algunas tablas de resumen mostrarán tratamientos desenmascarados, los datos se presentarán de manera cegada durante las reuniones abiertas de DSMB. Todos los datos y discusión dentro de DSMB serán confidenciales. Las responsabilidades del DSMB y los miembros de votación individuales se describen en el IRB. El DSMB se reunirá trimestralmente hasta el final de la fase del paciente del estudio y luego dos veces al año. El DSMB propondrá análisis adicionales y discutirá la justificación para la continuación del estudio o detenerse temprano por seguridad. Al final de cada DSMB, el grupo votará sobre si continuará el estudio y hará recomendaciones sobre los cambios de protocolo propuestos. El DSMB también revisará la integridad de los datos en cada reunión y revisará los manuscritos de los resultados de la prueba según lo solicitado por el equipo de prueba.