Este estudo está avaliando a segurança e a eficácia da inibição imunológica como um tratamento para evitar a disfunção do enxerto primário (MARAVIROC)

Este estudo busca processos piloto para otimizar um ensaio clínico multicêntrico de inibição de CCR5 antes do transplante. Os investigadores medirão o sucesso em enriquecer uma população de transplante de pulmão para PGD e investigarão a viabilidade do recrutamento para um estudo piloto de inibição do CCR5. Os investigadores também avaliarão a segurança e a tolerabilidade da inibição do CCR5 em receptores de transplante de pulmão. Os investigadores medirão os principais eventos adversos e avaliarão as interações medicamentosas. Além disso, os pesquisadores medirão os níveis de drogas Maraviroc na lavagem plasmática e broncoalveolar para determinar a eficácia da dosagem. Cada vez mais, existe consciência de que existem subfenótipos de doenças e podem ser aproveitados para terapias direcionadas. Portanto, os pesquisadores também procuram desenvolver ensaios padrão para futuros esforços de subfenótipos em um ensaio clínico multicêntrico maior. Para fazer isso, os investigadores medirão pontos de extremidade biológica do doador e destinatário. Isso inclui células NK de lavagem broncoalveolar após o transplante como um marcador substituto da eficácia biológica.

Um exame físico completo será realizado pelo investigador ou por um subsolo que é médico na visita de linha de base/triagem 1. Pessoal qualificado (MD, NP, RN e PA) pode concluir os exames físicos abreviados em todas as outras visitas. As novas conclusões anormais do exame físico devem ser documentadas e serão seguidas por um médico ou outra equipe qualificada na próxima visita programada. O produto experimental, Maraviroc, será administrado em formulações de 300 mg e 150 mg. O produto será administrado por 300 mg na PACU e, em seguida, receberá doses a cada 12 horas com 2 doses adicionais de 300 mg e o restante será de 150 mg de doses para um total de 7 doses em 3 dias. O Maraviroc receberá o tubo oral (PO) ou alimentando o tubo (PFT) em formato esmagado, dependendo da disponibilidade de rota. O placebo será administrado em uma capacidade reflexiva e em dosagem semelhante. Os pacientes estarão no estudo por até 28 dias, o que estará durante a internação hospitalar, levando e seguindo sua operação de transplante de pulmão. Um acompanhamento final ocorrerá 12 meses depois. Quando aproximadamente 50% dos pacientes concluíram o estudo até a visita 6, uma análise provisória para segurança será conduzida por um comitê independente de monitoramento de dados.

A associação entre o grupo de tratamento Maraviroc e o grupo controle de placebo e a PGD grave (endpoint primário) ou os pontos finais secundários contínuos (como populações imunes) será testada usando regressão logística ou linear, respectivamente. Para a análise secundária do estudo do grau PGD máximo, os investigadores usarão modelos vinculados cumulativos que avaliam a PGD como uma variável ordinal. Todos os modelos serão ajustados para variáveis ​​que podem introduzir heterogeneidade clínica (idade, sexo, etnia, tipo de transplante, indicação de transplante) e não são estabelecidos fatores de risco PGD ou usados ​​na ferramenta de randomização. Cada ponto final/objetivo experimental funcionará de uma coorte fixa de 30 participantes randomizados para a inibição do CCR5 (grupo maraviroc, n = 15) ou controle de placebo (grupo placebo, n = 15). Os investigadores usarão uma ferramenta de enriquecimento para direcionar uma incidência de PGD de 50% em nossa população de estudo. Conservadoramente, espera -se que aproximadamente 75% da coorte consentida não atenda aos critérios de randomização. Assim, haverá 90 participantes consentidos com <50% de risco de PGD ser usado como comparadores clínicos (grupo de baixo risco de PGD). Para o resultado primário do investigador, espera-se que 80% de energia detecte um tamanho estimado de efeito de 0,39 com um alfa bicaudal de 0,051. Isso equivale a um poder para resolver uma diferença em 9,5% em PGD grave entre os grupos de tratamento e controle. Esses tamanhos de efeito fornecem amplo poder para os resultados primários de interesse com base em dados relatados anteriormente no campo.

As contagens sanguíneas completas (hemoglobina, hematócrito, contagem de glóbulos vermelhos, contagem de glóbulos brancos, diferencial de glóbulos brancos e contagem de plaquetas) são medidos de acordo com os cuidados clínicos de rotina. Os investigadores registrarão o CBC da linha de base obtido perto do horário da lista de espera do transplante de pulmão, bem como os CBCs realizados em dias pós-operatórios (POD) 0-3, POD 7, POD14 e POD30. Serum sodium, potassium, chloride, bicarbonate, random glucose, BUN, creatinine, aspartate aminotransferase (AST/SGOT), alanine aminotransferase (ALT/SGPT), alkaline phosphatase, total bilirubin, direct bilirubin, tacrolimus trough, and posaconazole levels are also collected as part of routine clinical cuidado. Esses pontos de dados do tempo mais próximos da lista de espera de transplante de pulmão como linha de base e químicos realizados no POD 0-3, POD 7, POD14 e POD30 serão registrados. O sangue para a determinação das concentrações séricas de maraviroc será coletado pré-dose e 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 ​​horas, 60 horas, 72, 84 e 96 horas após o início da dosagem. Os investigadores coletarão frascos de sangue para a pré-dose bancária de plasma e no POD 1 e no pod 3 e o armazenam/ o processarão em um biorrepositório de transplante de pulmão de acordo com protocolos estabelecidos.

Os investigadores realizarão uma lavagem do pulmão doador durante a mesa traseira ou preparação com 20 ml de solução salina. A broncoscopia para avaliação de enxerto de rotina ocorre ao lado da cama no pod 0 a 3. Durante o POD 1 e o POD 3 Broncoscopias, realizaremos lavagem no lobo médio direito ou na lingula com 20 ml de solução salina. As amostras serão coletadas em um tubo estéril de 50 ml de falcão. O tubo será rotulado, embalado em gelo e transferido para nosso laboratório para processamento. Os investigadores planejam realizar imunofenotipagem de células BAL com citometria de fluxo espectral, medições de citocinas sobrenadantes de BAL e bisão de pellets de células em qiazol para o futuro sequenciamento de RNA. Os dados serão inseridos em um banco de dados RedCap UCSF validado. O PI será responsável pelo processamento de dados, de acordo com a documentação processual. O bloqueio do banco de dados ocorrerá assim que os procedimentos de garantia de qualidade forem concluídos. Todos os procedimentos para o manuseio e análise dos dados serão realizados usando boas práticas de computação que atendem às diretrizes da FDA para o manuseio e análise de dados para ensaios clínicos. Depois que os dados foram inseridos no banco de dados do estudo, um sistema de verificações de validação de dados computadorizado será implementado e aplicado regularmente ao banco de dados. O banco de dados do estudo será atualizado de acordo com as consultas resolvidas. Todas as alterações no banco de dados do estudo serão documentadas.

Este é um estudo piloto central único. Como tal, não há "monitor médico" designado. Em vez disso, o estudo pi (Dr. Calabrese) e co-investigador (Dr. Hays) devem ser contatados diretamente nesses números para relatar preocupações médicas ou perguntas sobre segurança. Os indivíduos podem ser descontinuados do tratamento do estudo a qualquer momento, se o sujeito, o investigador ou o patrocinador sentir que não é do interesse do sujeito continuar. Isso pode ser devido a uma retirada de consentimento do sujeito, o surgimento de eventos adversos que, na opinião do investigador, seria do melhor interesse do sujeito para interromper o tratamento do estudo ou se uma violação do protocolo exigir descontinuação do tratamento do estudo. Se um sujeito for retirado do tratamento devido a um evento adverso, o sujeito será seguido e tratado pelo investigador até que o parâmetro ou sintoma anormal tenha resolvido ou estabilizado. Todos os indivíduos que interromperão o tratamento do estudo serão avaliados no hospital para uma visita precocete de descontinuação o mais rápido possível e, em seguida, devem ser incentivados a concluir todas as visitas e procedimentos programados. Todos os sujeitos podem se retirar da participação a qualquer momento, por qualquer motivo, especificados ou não especificados e sem prejuízo. As tentativas razoáveis ​​serão feitas pelo investigador para fornecer um motivo para retiradas de assuntos.

O estudo terá um conselho de monitoramento de dados e segurança independente (DSMB) que aconselhará e monitorará periodicamente a segurança dos participantes e avaliará o progresso do estudo. O DSMB revisará todas as alterações no plano de estudo e revisará os procedimentos para manter a confidencialidade dos dados, a integridade dos dados e as análises de dados. O DSMB ainda não foi selecionado para este estudo, mas os participantes serão recrutados de dentro da UCSF e fora da instituição. O conselho terá uma variedade de especialidades e antecedentes para explicar a complexidade da população de pacientes. O DSMB se reunirá trimestralmente para revisar o progresso do estudo, a qualidade dos dados e a segurança dos participantes. Os relatórios de segurança serão enviados 2 semanas antes de cada reunião para pagar uma visão geral estatística e revisar com antecedência. Dados desidentificados, mas não mascarados, serão fornecidos ao estatístico DSMB para processamento e análise de dados. Dados brutos Identificando os participantes individuais não estarão disponíveis para o DSMB. Após a conclusão do estudo, o DSMB conferirá com a equipe de estudo para fornecer aos provedores de saúde dos participantes individuais informações pertinentes do estudo. A equipe de estudo discutirá os resultados com cada participante do estudo randomizado após todos os dados terem sido analisados, mas antes da publicação dos resultados. Os relatórios de monitoramento de dados e segurança conterão dados mascarados e não mascarados. Os relatórios serão gerados com a ajuda do estatístico DSMB. Um modelo de relatório foi criado e estará disponível para o DSMB revisar. O desmascaramento será fornecido a pedido por escrito do estatístico DSMB ao Serviço de Farmácia de Investigação. Os dados do paciente permanecerão descritivos durante todo o processo de análise de dados. Os relatórios incluirão informações sobre o status do estudo, status de inscrição dos participantes, informações descritivas dos participantes e dados sobre eventos adversos e eventos adversos graves pelo sistema orgânico. Embora algumas tabelas resumidas mostrem tratamentos não mascarados, os dados serão apresentados de maneira cega durante as reuniões abertas do DSMB. Todos os dados e discussões dentro do DSMB serão confidenciais. As responsabilidades do DSMB e os membros de votação individuais são descritos no IRB. O DSMB se reunirá trimestralmente até o final da fase do paciente do estudo e depois duas vezes por ano. O DSMB proporá análises adicionais e discutirá a justificativa para a continuação do estudo ou parando mais cedo para a segurança. No final de cada DSMB, o grupo votará se deve continuar o estudo e fazer recomendações sobre alterações propostas para o protocolo. O DSMB também revisará a integridade dos dados em cada reunião e revisará os manuscritos dos resultados do estudo, conforme solicitado pela equipe de teste.