Это исследование оценивает безопасность и эффективность иммунного ингибирования в качестве лечения для предотвращения дисфункции первичного трансплантата (MARAVIROC)

Это исследование направлено на пилотные процессы для оптимизации для многоцентрового клинического испытания ингибирования CCR5 до пересадки. Исследователи будут измерять успех в обогащении популяции трансплантации легких для PGD и будут исследовать выполнимость рекрутирования для пилотного испытания ингибирования CCR5. Исследователи также оценят безопасность и переносимость ингибирования CCR5 у реципиентов трансплантации легких. Исследователи измеряют ключевые побочные эффекты и оценку взаимодействия с лекарственными средствами. Кроме того, исследователи будут измерять уровни лекарственного средства в маравироке в плазме и бронхоалвеолярном лаваже для определения эффективности дозирования. Все чаще осознает, что существуют субфенотипы заболеваний и могут быть использованы для целевой терапии. Таким образом, исследователи также стремятся разработать стандартные анализы для будущих усилий по субфенотипам в более крупном многоцентровом клиническом испытании. Для этого исследователи измеряют биологические конечные точки доноров и получателей. К ним относятся бронхоальвеолярные NK -клетки после пересадки в качестве суррогатного маркера для биологической эффективности.

Полное физическое обследование будет проводиться либо следователем, либо подпринимателем, который является врачом на базовом/скрининговом посещении 1. Квалифицированный персонал (MD, NP, RN и PA) может завершить сокращенные физические экзамены во всех других посещениях. Новые ненормальные результаты физических экзаменов должны быть задокументированы, и за следующий запланированный визит будут следовать врач или другой квалифицированный персонал. Экспериментальный продукт, Maraviroc, будет вводить в составе 300 мг и 150 мг. Продукт будет вводить в течение 300 мг в PACU, а затем будет получать дозы каждые 12 часов с 2 дополнительными дозами 300 мг, а остальные будут составлять 150 мг дозы в общей сложности 7 доз в течение 3 дней. Maraviroc будет дана устная (PO) или питающая трубка (PFT) в измельченном формате в зависимости от доступности маршрута. Плацебо будет вводить в отражающую способность и в аналогичной дозировке. Пациенты будут в исследовании до 28 дней, все они будут во время пребывания в больнице, что приведет к операции по пересадке легких. Последнее наблюдение за темами произойдет через 12 месяцев. Когда приблизительно 50% пациентов завершили исследование через посещение 6, независимый комитет по мониторингу данных будет проведен промежуточный анализ безопасности.

Связь между группой лечения Маравирока и контрольной группой плацебо и тяжелыми PGD (первичной конечной точкой) или непрерывными вторичными конечными точками (например, иммунной популяции) будет проверена с использованием логистической или линейной регрессии, соответственно. Для вторичного анализа исследования максимального уровня PGD, исследователи будут использовать кумулятивные связанные модели, оценивающие PGD как порядковую переменную. Все модели будут скорректированы с учетом переменных, которые могут вводить клиническую гетерогенность (возраст, пол, этническая принадлежность, тип трансплантации, индикацию трансплантации) и не устанавливаются факторы риска PGD или используются в инструменте рандомизации. Каждая конечная точка/экспериментальная цель будет работать из фиксированной когорты из 30 участников, рандомизированных до ингибирования CCR5 (Group Maraviroc, n = 15) или контроля плацебо (группа плацебо, n = 15). Исследователи будут использовать инструмент обогащения для нацеливания на частоту PGD в 50% в нашей исследуемой популяции. Консервативно ожидается, что приблизительно 75% согласной когорты не будет соответствовать критериям рандомизации. Таким образом, будет 90 участников согласия с риском <50% для использования PGD в качестве клинических компараторов (группа PGD с низким риском). Для первичного результата исследователя ожидается, что мощность 80% обнаружит предполагаемый размер эффекта 0,39 с двусторонним альфа-альтой 0,051. Это соответствует полномочиям разрешить разницу в 9,5% в тяжелых PGD между лечебными и контрольными группами. Эти величины эффекта обеспечивают достаточную мощность для первичных результатов, представляющих интерес на основе ранее сообщенных данных в этой области.

Полное количество крови (гемоглобин, гематокрит, количество эритроцитов, количество лейкоцитов, дифференциал лейкоцитов и количество тромбоцитов) измеряются на обычную клиническую помощь. Следователи будут записывать базовый CBC, полученный во время времени ожидания трансплантации легких, а также CBC, выполненных в послеоперационные дни (POD) 0-3, POD 7, POD14 и POD30. Сывороточный натрий, калий, хлорид, бикарбонат, случайная глюкоза, булочка, креатинин, аспартат -аминотрансфераза (AST/SGOT), аланин аминотрансфераза (ALT/SGPT), щелочная фосфатаза, общий билирубин, прямой билирубин, связанный с ничи, а также частично, а также, и в зависимости, возникают также, это также возникают, а также в зависимости от того, что это также связаны с тем, что они также являются наизусть, а также в зависимости, возникающих, а также в зависимости от того, что это также связаны с тем, что это также связанные с этим, а также в зависимости от того, что это также связаны с уровнями, а также в зависимости от того, что это также связаны с уровнями, а также в зависимости от частиц - это также связанные с ничи - это также связанные с ничи - это также частично, что и в зависимости от частичности - это также частично связаны с дефекцией, а также частично связаны с частичности. уход Эти точки данных от времени, ближайшего, до списка ожидания трансплантации легких в качестве базового уровня, а также химии, выполненных на POD 0-3, POD 7, POD14 и POD30, будут записаны. Кровь для определения концентрации в сыворотке маравирока будет собираться до дозы, а также через 12 часов, 24 часа, 36 часов, 48 часов, 60 часов, 72, 84 и 96 часов после начала дозирования. Исследователи будут собирать флаконы крови для предварительной дозы в плазменных банках и на POD 1 и POD 3 и хранить/ обрабатывать их в биорепозитории трансплантации легких в соответствии с установленными протоколами.

Следователи проведут лаваж донорского легкого во время заднего стола или подготовки с 20 мл физиологического раствора. Бронхоскопия для обычной оценки трансплантата происходит у кровати на стручке от 0 до 3. Во время бронхоскопий стручки 1 и стручка 3 мы будем выполнять лаваж в правой средней доле или линголе с 20 мл физиологического раствора. Образцы будут собраны в стерильной 50 мл трубке сокола. Трубка будет помечена, упакована в лед и перенесена в нашу лабораторию для обработки. Исследователи планируют выполнить иммунофенотипирование клеток BAL со спектральной проточной цитометрией, измерениями супернатанта BAL и будут банковские осадки в циазоле для будущего секвенирования РНК. Данные будут введены в проверенную базу данных UCSF REDCAP. PI будет отвечать за обработку данных в соответствии с процедурной документацией. Замок базы данных будет происходить после завершения процедур обеспечения качества. Все процедуры для обработки и анализа данных будут проводиться с использованием правильных методов вычислений, соответствующих руководящим принципам FDA для обработки и анализа данных для клинических испытаний. После того, как данные были введены в базу данных исследования, система компьютеризированных проверок проверки данных будет регулярно реализована и применяется в базе данных на регулярной основе. База данных исследования будет обновлена ​​в соответствии с разрешенными запросами. Все изменения в базе данных исследования будут задокументированы.

Это одноэтажное пилотное исследование. Таким образом, нет назначенного «медицинского монитора». Скорее, исследование PI (доктор Calabrese) и совместный экспертизатор (доктор Хейс) следует связаться непосредственно в этих цифрах, чтобы сообщить о медицинских проблемах или вопросах, касающихся безопасности. Субъекты могут быть прекращены от учебного лечения в любое время, если субъект, исследователь или спонсор считает, что не в интересах субъекта продолжать. Это может быть связано с тем, что субъект снятия согласия, появление неблагоприятных событий, которые, по мнению исследователя, будет отвечать наилучшим интересам субъекта для прекращения лечения изучения или если нарушение протокола требует прекращения лечения исследования. Если субъект извлечен из лечения из -за побочного события, субъект будет следовать и лечить исследователем до тех пор, пока аномальный параметр или симптом не будут разрешены или стабилизированы. Все субъекты, которые прекращают учебное лечение, будут оцениваться в больнице для раннего посещения прекращения приема как можно скорее, а затем следует поощрять завершить все оставшиеся запланированные посещения и процедуры. Все субъекты могут свободно отказаться от участия в любое время, по любой причине, указанной или неуточненной, и без предрассудков. Разумные попытки будут предприняты следователем, чтобы дать причину для снятия предметов.

Исследование будет иметь независимый совет по мониторингу данных и безопасности (DSMB), который будет консультировать и периодически контролировать безопасность участников и оценивать ход исследования. DSMB рассмотрит все изменения в плане исследования и рассмотрит процедуры для поддержания конфиденциальности данных, целостности данных и анализа данных. DSMB еще не был выбран для этого исследования, но участники будут набраны изнутри UCSF и за пределами учреждения. Правление будет иметь ряд специальностей и происхождения, чтобы учесть сложность населения пациентов. DSMB встретится ежеквартально, чтобы рассмотреть прогресс в изучении, качество данных и безопасность участников. Отчеты о безопасности будут отправлены за 2 недели до каждой встречи, чтобы позволить себе статистический обзор и рассмотреть заранее. Данные де-идентифицированные, но разобранные данные будут предоставлены статистике DSMB для обработки и анализа данных. Необработанные данные, идентифицирующие отдельные участники, не будут доступны для DSMB. После завершения исследования DSMB предоставит исследовательской группе предоставить медицинским работникам отдельных участников соответствующей информации из испытания. Исследовательская группа обсудит результаты с каждым рандомизированным участником исследования после того, как все данные были проанализированы, но до публикации результатов. Отчеты о мониторингах данных и безопасности будут содержать как маскированные, так и разобранные данные. Отчеты будут получены с помощью статистика DSMB. Шаблон отчета был создан и будет доступен для рассмотрения DSMB. Раскрытие будет предоставлено в письменном запросе от статистика DSMB в Службу расследования. Данные пациента останутся девятизированными на протяжении всего процесса анализа данных. Отчеты будут включать информацию о статусе исследования, статусе зачисления участников, описательной информации участника, а также данные о неблагоприятных событиях и серьезных неблагоприятных событиях с помощью системы органов. В то время как некоторые сводные таблицы будут показывать разобранные обработки, данные будут представлены слепым образом во время открытых встреч DSMB. Все данные и обсуждение внутри DSMB будут конфиденциальными. Обязанности DSMB и индивидуальных членов голосования указаны в IRB. DSMB будет встречаться ежеквартально до конца фазы пациента исследования, а затем дважды в год. DSMB будет предлагать дополнительный анализ и обсудить обоснование для продолжения исследования или остановки на ранней стадии безопасности. В конце каждого DSMB группа проголосует за то, следует ли продолжать исследование и давать рекомендации по предлагаемым изменениям протокола. DSMB также рассмотрит целостность данных на каждом собрании и рассмотрит рукописи результатов испытаний по запросу.