To badanie ocenia bezpieczeństwo i skuteczność hamowania immunologicznego jako leczenia w celu zapobiegania zaburzeniu pierwotnego przeszczepu (MARAVIROC)

To badanie ma na celu pilotażowe procesy zoptymalizowania wieloośrodkowego badania klinicznego hamowania CCR5 przed przeszczepem. Śledczy będą mierzyć sukces w wzbogaceniu populacji przeszczepu płuc dla PGD i zbadają wykonalność rekrutacji do badania pilotażowego hamowania CCR5. Badacze ocenią również bezpieczeństwo i tolerancję hamowania CCR5 u biorców przeszczepu płuc. Śledczy zmierzą kluczowe zdarzenia niepożądane i ocenią interakcje związane z lekiem. Ponadto badacze będą mierzyć poziomy leku Maraviroc w osoczu i płukaniu oskrzelowo -pęcherzykowego w celu określenia skuteczności dawkowania. Coraz częściej istnieje świadomość, że istnieją subfenotypy chorób i mogą być wykorzystane na terapie ukierunkowane. Dlatego badacze starają się również opracować standardowe testy przyszłych wysiłków subfenotypowych w większym wieloośrodkowym badaniu klinicznym. Aby to zrobić, śledczy zmierzą biologiczne punkty końcowe dawcy i biologicznych. Należą do nich komórki NK z płukaniem oskrzelowo -pęcherzykowego po przeszczepie jako zastępczym markerze skuteczności biologicznej.

Pełne badanie fizykalne zostanie przeprowadzone przez śledczego lub podwodnego badacza, który jest lekarzem podczas wizyty początkowej/badań przesiewowych 1. Kwalifikowany personel (MD, NP, RN i PA) może ukończyć skrócone egzaminy fizykalne podczas wszystkich innych wizyt. Nowe nieprawidłowe wyniki badań fizykalnych muszą zostać udokumentowane, a następnie lekarz lub inny wykwalifikowany personel podczas następnej zaplanowanej wizyty. Produkt eksperymentalny, Maraviroc, zostanie podawany w formulacjach 300 mg i 150 mg. Produkt będzie podawany przez 300 mg w PACU, a następnie będzie otrzymywać dawki co 12 godzin z 2 dodatkowymi dawkami 300 mg, a pozostałe będą wynosić 150 mg dawek w sumie 7 dawek w ciągu 3 dni. Maraviroc otrzyma doustne (PO) lub przez rurkę karmiącą (PFT) w zmiażdżywym formacie w zależności od dostępności trasy. Placebo będzie podawane w zakresie odblaskowej i w podobnej dawce. Pacjenci będą w badaniu do 28 dni, z których wszystkie będą podczas pobytu w szpitalu, prowadząc do działania przeszczepu płuc i po nim. Ostateczna kolejna następca nastąpi 12 miesięcy później. Gdy około 50% pacjentów zakończy badanie podczas wizyty 6, niezależny komitet monitorowania danych przeprowadzi przejściową analizę bezpieczeństwa.

Związek między grupą leczenia Maraviroc a grupą kontrolną placebo a ciężkim PGD (pierwotny punkt końcowy) lub ciągłym wtórnym punktami końcowymi (takimi jak populacje immunologiczne) zostanie przetestowane odpowiednio przy użyciu regresji logistycznej lub liniowej. Do wtórnej analizy badań maksymalnej oceny PGD badacze będą wykorzystywać łączne powiązane modele oceny PGD jako zmienną porządkową. Wszystkie modele zostaną skorygowane o zmienne, które mogą wprowadzać heterogeniczność kliniczną (wiek, płeć, pochodzenie etniczne, rodzaj przeszczepu, wskazanie przeszczepu) i nie są ustalonymi czynnikami ryzyka PGD lub stosowane w narzędziu randomizacji. Każdy punkt końcowy/cel eksperymentalny będzie działał ze stałej kohorty 30 uczestników losowo zahamowanie CCR5 (grupa Maraviroc, n = 15) lub kontroli placebo (grupa placebo, n = 15). Śledczy wykorzystają narzędzie wzbogacania, aby ukierunkować częstość występowania PGD w wysokości 50% w naszej populacji badanej. Zachowawczo oczekuje się, że około 75% zgodnej kohorty nie spełni kryteriów randomizacji. Zatem 90 zgodziło się uczestnikom z ryzykiem <50%, aby PGD będzie stosowane jako komparatory kliniczne (grupa PGD o niskim ryzyku). W przypadku pierwotnego wyniku badacza oczekuje się, że 80% mocy wykryje szacunkową wielkość efektu 0,39 z dwustronnym alfa 0,051. To odpowiada mocy rozwiązania różnicy w 9,5% w ciężkim PGD między grupami leczenia a grupami kontrolnymi. Te rozmiary efektów zapewniają dużą moc dla podstawowych wyników zainteresowania na podstawie wcześniej zgłoszonych danych w terenie.

Całkowita liczba krwi (hemoglobina, hematokryt, liczba czerwonych krwinek, liczba białych krwinek, różnica białych krwinek i liczba płytek krwi) są mierzone na rutynową opiekę kliniczną. Śledczy zarejestrują wyjściową CBC uzyskaną w pobliżu czasu oczekiwania przeszczepu płuc, a także CBC wykonane w dni pooperacyjne (POD) 0-3, POD 7, POD14 i POD30. Sodu w surowicy, potas, chlorek, wodorowęglan, losowa glukoza, BUN, kreatynina, aminotransferaza asparaginianowa (AST/SGOT), aminotransferaza alaniny (ALT/SGPT), fosfataza alkaliczna, całkowitą bilirubinę, bezpośrednią bilirubinę, bezpośrednią bilirubinę, tacrolimus, a także poziomy pozakonazolowe. Te punkty danych od czasu najbliższego listy oczekujących przeszczepu płuc jako linii bazowej, a także chemikaliów wykonanych na POD 0-3, POD 7, POD14 i POD30. Krew do oznaczania stężeń Maraviroca w surowicy zostanie zebrana przed dawką, a także po 12 godzinach, 24 godzinach, 36 godzin, 48 godzin, 60 godzin, 72, 84 i 96 godzin po rozpoczęciu dawkowania. Śledczy będą zbierać fiolki krwi do bankowości w osoczu przed dawką przed dawką oraz na POD 1 i POD 3 oraz przechowują ją w biorepozytorium przeszczepu płuc zgodnie z ustalonymi protokołami.

Śledczy wykonają płukanie płuc dawcy podczas tylnego stołu lub przygotowania z 20 ml soli fizjologicznej. Bronchoskopia do rutynowej oceny przeszczepu występuje przy łóżku na POD 0 do 3. Podczas bronchoskopii Pod 1 i Pod 3 będziemy wykonywać płukanie w prawym środkowym pładzie lub lingula z 20 ml soli fizjologicznej. Próbki zostaną zebrane w sterylnej 50 ml rurki sokoła. Rurka będzie oznaczona, zapakowana w lód i przeniesiona do naszego laboratorium w celu przetwarzania. Badacze planują wykonywać immunofenotypowanie komórek BAL za pomocą spektralnej cytometrii przepływowej, pomiarów cytokin supernatantów BAL oraz będą granulki komórek w Qiazolu w celu przyszłego sekwencjonowania RNA. Dane zostaną wprowadzone do sprawdzonej bazy danych UCSF Redcap. PI będzie odpowiedzialny za przetwarzanie danych, zgodnie z dokumentacją proceduralną. Blokada bazy danych nastąpi po zakończeniu procedur zapewniania jakości. Wszystkie procedury obsługi i analizy danych zostaną przeprowadzone przy użyciu dobrych praktyk obliczeniowych spełniających wytyczne FDA dotyczące obsługi i analizy danych do badań klinicznych. Po wprowadzeniu danych do bazy danych badania system skomputeryzowanych kontroli sprawdzania danych zostanie wdrażany i stosowany do bazy danych regularnie. Baza danych badań zostanie zaktualizowana zgodnie z rozwiązanymi zapytaniami. Wszystkie zmiany w bazie danych badania zostaną udokumentowane.

Jest to badanie pilotażowe z jednym centrum. W związku z tym nie ma wyznaczonego „monitora medycznego”. Raczej badanie PI (Dr. Calabrese) i współinwestakator (Dr. Hays) należy skontaktować się bezpośrednio pod tymi liczbami, aby zgłosić obawy medyczne lub pytania dotyczące bezpieczeństwa. Badani mogą zostać przerwane z leczenia badawczego w dowolnym momencie, jeśli badany, badacz lub sponsor uważają, że nie leży w najlepszym interesie. Może to być spowodowane wycofaniem się zgody, pojawienie się zdarzeń niepożądanych, które zdaniem badacza byłoby w najlepszym interesie podlegającego zaprzestaniu leczenia badawczego lub jeśli naruszenie protokołu wymaga zaprzestania leczenia badawczego. Jeśli pacjent zostanie wycofany z leczenia z powodu zdarzenia niepożądanego, podmiot będzie obserwowany i leczony przez badacza, dopóki nie nieprawidłowy parametr lub objaw nie zostanie ustalony lub ustabilizowany. Wszyscy pacjenci, którzy zaprzestają leczenia badawczego, zostaną ocenione w szpitalu na wcześniejszą wizytę w zakresie zaprzestania, a następnie powinni być zachęcani do ukończenia wszystkich pozostałych zaplanowanych wizyt i procedur. Wszystkie osoby mogą wycofać się z uczestnictwa w dowolnym momencie, z dowolnego powodu, określonego lub nieokreślonego i bez uprzedzeń. Śledawca podejmie rozsądne próby przedstawienia przyczyny wycofania przedmiotów.

Badanie będzie miało niezależną komisję monitorowania danych i bezpieczeństwa (DSMB), która doradza i okresowo monitoruje bezpieczeństwo uczestników i ocenia postęp badania. DSMB dokona przeglądu wszystkich zmian w planie badań i dokona przeglądu procedur utrzymania poufności danych, integralności danych i analiz danych. DSMB nie został jeszcze wybrany do tego badania, ale uczestnicy zostaną rekrutowani z Inside UCSF i poza instytucją. Rada będzie miała szereg specjalności i pochodzenia, aby uwzględnić złożoność populacji pacjentów. DSMB spotka się kwartalnie, aby przejrzeć postępy badań, jakość danych i bezpieczeństwo uczestników. Raporty bezpieczeństwa zostaną wysłane 2 tygodnie przed każdym spotkaniem, aby zapewnić przegląd statystyczny i wcześniej przegląd. Dane zidentyfikowane, ale zdemaskowane dane zostaną dostarczone statystykom DSMB w celu przetwarzania i analizy danych. Surowe dane identyfikujące poszczególnych uczestników nie będą dostępne dla DSMB. Po zakończeniu badania DSMB będzie powiązał z zespołem badawczym, aby zapewnić dostawcom opieki indywidualnej uczestników istotnych informacji z badania. Zespół badawczy omówi wyniki z każdym randomizowanym uczestnikiem badania po przeanalizowaniu wszystkich danych, ale przed opublikowaniem wyników. Raporty monitorowania danych i bezpieczeństwa będą zawierać zarówno maskowane, jak i zdemaskowane dane. Raporty zostaną wygenerowane za pomocą statystyki DSMB. Szablon raportu został utworzony i będzie dostępny dla DSMB do przeglądu. Odtłuszczanie zostanie dostarczone na pisemne żądanie Statystyka DSMB do Służby Pharmacji Badawczej. Dane pacjenta pozostaną zidentyfikowane podczas procesu analizy danych. Raporty będą zawierać informacje na temat statusu badania, status rejestracji uczestnika, informacje opisowe uczestnika oraz dane dotyczące zdarzeń niepożądanych i poważnych zdarzeń niepożądanych według systemu narządów. Podczas gdy niektóre tabele podsumowujące pokażą zdemaskowane zabiegi, dane będą prezentowane w ślepy sposób podczas otwartych spotkań DSMB. Wszystkie dane i dyskusje w DSMB będą poufne. Obowiązki DSMB i poszczególnych głosów są przedstawione w IRB. DSMB spotka się kwartalnie do końca fazy pacjenta badania, a następnie dwa razy w roku. DSMB zaproponuje dodatkowe analizy i omówi uzasadnienie kontynuacji badania lub wcześnie zatrzymania bezpieczeństwa. Na końcu każdego DSMB grupa zagłosuje nad tym, czy kontynuować badanie i wydać zalecenia dotyczące proponowanych zmian protokołu. DSMB dokona również przeglądu integralności danych na każdym spotkaniu i przeglądu manuskryptów wyników próbnych zgodnie z żądaniem zespołu próbnego.