Tato studie hodnotí bezpečnost a účinnost imunitní inhibice jako léčbu, aby se zabránilo primární dysfunkci štěpu (MARAVIROC)

Tato studie se snaží pilotovat procesy pro optimalizaci pro vícecentrickou klinickou studii inhibice CCR5 před transplantací. Vyšetřovatelé budou měřit úspěch při obohacení populace transplantace plic pro PGD a prozkoumá proveditelnost náboru pro pilotní pokus o inhibici CCR5. Vyšetřovatelé také vyhodnotí bezpečnost a snášenlivost inhibice CCR5 u příjemců transplantace plic. Vyšetřovatelé budou měřit klíčové nežádoucí účinky a posoudit interakce léčiva. Kromě toho budou vyšetřovatelé měřit hladinu léčiva Maraviroc v plazmě a bronchoalveolární výplach, aby určili účinnost dávkování. Stále častěji existuje vědomí, že existují subfenotypy nemocí a lze je využít pro cílené terapie. Vyšetřovatelé se proto také snaží vyvinout standardní testy pro budoucí úsilí o subfenotypizaci ve větším multicentrickém klinickém hodnocení. Za tímto účelem budou vyšetřovatelé měřit biologické koncové body dárce a příjemce. Patří mezi ně bronchoalveolární výplach NK buňky po transplantaci jako náhradní marker pro biologickou účinnost.

Kompletní fyzické vyšetření provede vyšetřovatel nebo podřízený vyšetřovatel, který je lékařem na začátku studie/screeningové návštěvy 1. kvalifikovaného personálu (MD, NP, RN a PA) může dokončit zkratky fyzických zkoušek při všech ostatních návštěvách. Nová abnormální zjištění fyzických zkoušek musí být zdokumentována a po další plánované návštěvě bude následovat lékař nebo jiný kvalifikovaný personál. Experimentální produkt, Maraviroc, bude podáván ve formulacích 300 mg a 150 mg. Produkt bude podáván po dobu 300 mg v PACU a poté bude dostávat dávky každých 12 hodin s 2 dalšími 300 mg dávkami a zbývající budou 150 mg dávek pro celkem 7 dávek během 3 dnů. Maraviroc bude podáván ústní (PO) nebo krmením trubice (PFT) v drceném formátu v závislosti na dostupnosti trasy. Placebo bude podáváno v reflexní kapacitě a v podobné dávce. Pacienti budou ve studii až 28 dní, z nichž všichni budou během pobytu v nemocnici, což povede k a po jejich transplantaci plic. Konečné sledování předmětu nastane o 12 měsíců později. Když přibližně 50% pacientů dokončilo studii prostřednictvím návštěvy 6, bude proveden prozatímní analýzu bezpečnosti nezávislým výborem pro sledování dat.

Asociace mezi skupinou léčebné skupiny Maraviroc a kontrolní skupinou s placebem a těžkou PGD (primární koncový bod) nebo kontinuálními sekundárními koncovými body (jako jsou imunitní populace) bude testována pomocí logistické nebo lineární regrese. Pro sekundární analýzu maximálního stupně PGD studie budou vyšetřovatelé používat kumulativní propojené modely hodnotící PGD jako ordinální proměnnou. Všechny modely budou upraveny o proměnné, které mohou zavést klinickou heterogenitu (věk, pohlaví, etnicita, typ transplantací, indikace transplantace) a nejsou stanoveny rizikové faktory PGD nebo použity v nástroji randomizace. Každý koncový/experimentální cíl bude fungovat od fixní kohorty 30 účastníků randomizovaných na inhibici CCR5 (skupina Maraviroc, n = 15) nebo kontroly placeba (placebo skupina, n = 15). Vyšetřovatelé použijí obohacovací nástroj k zaměření na výskyt PGD 50% v naší studijní populaci. Očekává se, že konzervativně se očekává, že přibližně 75% souhlasené kohorty nesplňuje randomizační kritéria. Bude tedy 90 účastníků souhlasí s <50% rizikem, že PGD bude použito jako klinické komparátory (skupina PGD s nízkým rizikem). U primárního výsledku vyšetřovatele se očekává, že 80% výkon detekuje odhadovanou velikost efektu 0,39 s dvoustrannou alfa 0,051. To odpovídá síle k vyřešení rozdílu v 9,5% v závažných PGD mezi léčbou a kontrolními skupinami. Tyto velikosti efektů poskytují dostatek energie pro primární výsledky zájmu založené na dříve hlášených datech v terénu.

Na rutinní klinická péče se měří úplný krevní počet (hemoglobin, hematokrit, počet červených krvinek, počet bílých krvinek, diferenciál bílých krvinek a počet destiček). Vyšetřovatelé zaznamenají základní linii CBC získanou v době čekací listiny plic a CBC prováděných v pooperačních dnech (POD) 0-3, POD 7, POD14 a POD30. Sérový sodík, draselný, chlorid, hydrogenuhličitan, náhodná glukóza, buchta, kreatinin, aspartát aminotransferáza (AST/sgot), alanin aminotransferáza (alt/sgpt), alkalinová fosfatáza, jsou také rostoucí hladiny a roli a roli a alkalinu) a roli a jsou také psiconazol a roli. klinická péče. Tyto datové body z doby nejblíže k transplantaci plic čekací listiny jako základní linie, jakož i chemie prováděné na POD 0-3, Pod 7, Pod14 a POD30. Krev pro stanovení sérových koncentrací Maraviroc bude odebrána před dávkováním, stejně jako 12 hodin, 24 hodin, 36 hodin, 48 hodin, 60 hodin, 72, 84 a 96 hodin po začátku dávkování. Vyšetřovatelé budou shromažďovat lahvičky krve pro předběžnou dávku plazmového bankovnictví a na pods 1 a pod 3 a zpracovávají/ zpracovávají v plicním transplantačním biorepositoru podle zavedených protokolů.

Vyšetřovatelé provedou výplach dárcovských plic během stolu nebo přípravy s 20 ml fyziologického roztoku. Bronchoskopie pro rutinní hodnocení štěpu se vyskytuje u postele na POD 0 až 3. Během bronchoskopií pod 1 a pod 3 budeme provést výplach v pravém prostředním laloku nebo lingule s 20 ml fyziologického roztoku. Vzorky budou shromažďovány ve sterilních 50 ml Falcon Trube. Trubka bude označena, zabalena do ledu a přenesena do naší laboratoře ke zpracování. Vyšetřovatelé plánují provést imunofenotypizaci BAL buněk se spektrální průtokovou cytometrií, měřením supernatantu BAL supernatantu a budou v Qiazolu v Qiazolu bankovní buněčné pelety pro budoucí sekvenování RNA. Data budou zadána do validované databáze UCSF RedCap. PI bude odpovědný za zpracování dat v souladu s procedurální dokumentací. Po dokončení postupů zajištění kvality dojde k zámku databáze. Všechny postupy pro manipulaci a analýzu dat budou prováděny pomocí dobrých výpočetních postupů, které splňují pokyny FDA pro manipulaci a analýzu dat pro klinické studie. Po zadávání údajů do studijní databáze bude pravidelně implementován a aplikován systém kontrol počítačových ověřování dat. Databáze studie bude aktualizována v souladu s vyřešenými dotazy. Všechny změny ve studijní databázi budou zdokumentovány.

Toto je jediná pilotní studie. Neexistuje proto žádný „lékařský monitor“. Studie pi (Dr. Calabrese) a spoluvlastník (Dr. Hays) by měl být kontaktován přímo na těchto číslech, aby nahlásil lékařské obavy nebo otázky týkající se bezpečnosti. Subjekty mohou být kdykoli přerušeny studijní léčbou, pokud se subjekt, vyšetřovatel nebo sponzor domnívají, že není v nejlepším zájmu subjektu pokračovat. To může být způsobeno stažením souhlasí s předmětem, vznikem nežádoucích účinků, které by podle názoru vyšetřovatele bylo v nejlepším zájmu předmětu předmětu léčby studie, nebo pokud porušení protokolu vyžaduje přerušení studijní léčby. Pokud je subjekt stažen z léčby v důsledku nežádoucí události, bude subjekt dodržován a léčen vyšetřovatelem, dokud abnormální parametr nebo příznak nevyřeší nebo stabilizuje. Všechny subjekty, které přerušily studijní léčbu, budou v nemocnici vyhodnoceny pro včasnou návštěvu přerušení co nejdříve a poté by měly být povzbuzovány k dokončení všech zbývajících plánovaných návštěv a postupů. Všechny subjekty se mohou kdykoli odstoupit od účasti, z jakéhokoli důvodu, specifikované nebo nespecifikované a bez předsudků. Vyšetřovatel učiní přiměřené pokusy poskytnout důvod pro výběry předmětu.

Studie bude mít nezávislou radu pro monitorování údajů a bezpečnosti (DSMB), která bude informovat a pravidelně sledovat bezpečnost účastníků a vyhodnotit pokrok studie. DSMB přezkoumá všechny změny plánu studie a přezkoumá postupy pro udržení důvěrnosti dat, integrity dat a analýzy dat. DSMB pro tuto studii ještě nebyla vybrána, ale účastníci budou přijati zevnitř UCSF a mimo instituci. Rada bude mít řadu specialit a pozadí, aby se zohlednila složitost populace pacientů. DSMB se setká čtvrtletně, aby přezkoumala pokrok studie, kvalita dat a bezpečnost účastníků. Bezpečnostní zprávy budou odeslány 2 týdny před každou schůzkou, aby se poskytla statistický přehled a předem přezkoumala. De-identifikovaná, ale odhalená data budou poskytnuty statistikovi DSMB pro zpracování a analýzu dat. Nezpracovaná data identifikující jednotlivé účastníky nebudou k dispozici DSMB. Po uzavření studie se DSMB dohodne se studijním týmem, aby poskytoval poskytovatelům zdraví jednotlivých účastníků příslušné informace ze soudního řízení. Studijní tým bude diskutovat o výsledcích s každým randomizovaným účastníkem studie poté, co byla analyzována všechna data, ale před zveřejněním výsledků. Zprávy o monitorování dat a bezpečnosti budou obsahovat jak maskovaná, tak odhalená data. Zprávy budou generovány pomocí statistiky DSMB. Byla vytvořena šablona sestavy a bude k dispozici pro kontrolu DSMB. Unmasking bude poskytnut na písemnou žádost statistiky DSMB až po vyšetřovací lékárnickou službu. Údaje o pacientovi zůstanou v průběhu procesu analýzy dat deidentifikovány. Zprávy budou zahrnovat informace o stavu studie, stav zápisu účastníka, popisné informace účastníka a údaje o nežádoucích účincích a závažných nežádoucích účincích orgánového systému. Zatímco některé souhrnné tabulky budou zobrazovat odmaskované ošetření, data budou prezentována oslepeným způsobem během otevřených schůzek DSMB. Všechna data a diskuse uvnitř DSMB budou důvěrná. Odpovědnosti DSMB a jednotlivých hlasovacích členů jsou uvedeny v IRB. DSMB se setkal čtvrtletně do konce fáze pacienta studie a poté dvakrát ročně. DSMB navrhne další analýzy a diskutuje o odůvodnění pro pokračování studie nebo zastavení včasné bezpečnosti. Na konci každého DSMB bude skupina hlasovat o tom, zda bude pokračovat ve studii a vydat doporučení ohledně navrhovaných změn protokolu. DSMB také přezkoumá integritu dat na každém setkání a přezkoumá rukopisy výsledků pokusů, jak je požadováno zkušebním týmem.