Denne studien vurderer sikkerheten og effekten av immunhemming som en behandling for å forhindre primær transplantasjonsdysfunksjon (MARAVIROC)

Denne studien søker å pilotere prosesser for å optimalisere for en klinisk studie med flere senter med CCR5-hemming før transplantasjon. Etterforskerne vil måle suksess med å berike en lungetransplantasjonsbefolkning for PGD og vil undersøke muligheten for rekruttering for en pilotforsøk av CCR5 -hemming. Etterforskere vil også vurdere sikkerheten og toleransen av CCR5 -hemming hos mottakere av lungetransplantasjoner. Etterforskerne vil måle viktige bivirkninger og vurdere for interaksjoner mellom medikamenter. I tillegg vil etterforskerne måle maraviroc -medikamentnivåer i plasma og bronkoalveolar skylling for å bestemme doseringseffektivitet. I økende grad er det bevissthet om at subfenotyper av sykdommer eksisterer og kan utnyttes for målrettede terapier. Derfor søker etterforskerne også å utvikle standardanalyser for fremtidig subfenotypinginnsats i en større klinisk multisenter. For å gjøre dette vil etterforskerne måle donor- og mottakerbiologiske endepunkter. Disse inkluderer bronkoalveolære skyllinger NK -celler etter transplantasjon som en surrogatmarkør for biologisk effekt.

En komplett fysisk undersøkelse vil bli utført av enten etterforskeren eller en underetterforsker som er lege ved baseline/screening besøk 1. Kvalifisert personale (MD, NP, RN og PA) kan fullføre de forkortede fysiske eksamenene ved alle andre besøk. Nye unormale fysiske undersøkelsesfunn må dokumenteres og vil bli fulgt av en lege eller annet kvalifisert personale ved neste planlagte besøk. Det eksperimentelle produktet, Maraviroc, vil bli administrert i 300 mg og 150 mg formuleringer. Produktet vil bli administrert for 300 mg i PACU og deretter motta doser hver 12. time med ytterligere 2 300 mg doser, og de resterende vil være 150 mg doser for totalt 7 doser over 3 dager. Maraviroc vil bli gitt oral (PO) eller ved fôringsrør (PFT) i knust format avhengig av rutetilgjengeligheten. Placebo vil bli administrert i en reflekterende kapasitet og i lignende dosering. Pasienter vil være i studien i opptil 28 dager, som alle vil være under sykehusoppholdet, noe som fører til og etter lungetransplantasjonsdriften. Et siste emneoppfølging vil oppstå 12 måneder senere. Når omtrent 50% av pasientene har fullført studien gjennom besøk 6, vil en midlertidig analyse for sikkerhet bli utført av en uavhengig datovervåkningsutvalg.

Assosiasjonen mellom Maraviroc -behandlingsgruppen og placebokontrollgruppen og alvorlig PGD (primært endepunkt) eller kontinuerlige sekundære endepunkter (for eksempel immunpopulasjoner) vil bli testet ved bruk av henholdsvis logistisk eller lineær regresjon. For studiens sekundære analyse av maksimal PGD -karakter vil etterforskerne bruke kumulative koblede modeller som vurderer PGD som en ordinær variabel. Alle modeller vil bli justert for variabler som kan introdusere klinisk heterogenitet (alder, kjønn, etnisitet, transplantasjonstype, transplantasjonsindikasjon) og er ikke etablert PGD -risikofaktorer eller brukt i randomiseringsverktøyet. Hvert endepunkt/eksperimentelt mål vil fungere fra en fast kohort på 30 deltakere randomisert til CCR5 -hemming (Maraviroc -gruppe, n = 15) eller placebokontroll (placebogruppe, n = 15). Etterforskerne vil bruke et berikelsesverktøy for å målrette en forekomst av PGD på 50% i vår studiepopulasjon. Konservativt forventes det at omtrent 75% av den samtykkede kohorten ikke vil oppfylle randomiseringskriterier. Dermed vil det være 90 samtykkede deltakere med <50% risiko for at PGD skal brukes som kliniske komparatorer (PGD -gruppe med lav risiko). For etterforskerens primære utfall forventes det at 80% effekt vil oppdage en estimert effektstørrelse på 0,39 med en to-tailed alfa på 0,051. Dette tilsvarer en makt for å løse en forskjell i 9,5% i alvorlig PGD mellom behandlings- og kontrollgrupper. Disse effektstørrelsene gir rikelig kraft for de primære resultatene av interesse basert på tidligere rapporterte data innen feltet.

Fullstendige blodtellinger (hemoglobin, hematokrit, antall røde blodlegemer, antall hvite blodlegemer, differensial i hvitt blodlegemer og blodplatetall) måles per rutinemessig klinisk pleie. Etterforskerne vil registrere baseline CBC oppnådd nær tidspunktet for lungetransplantasjon av venteliste samt CBC-er utført på postoperative dager (POD) 0-3, POD 7, POD14 og POD30. Serumnatrium, kalium, klorid, bikarbonat, tilfeldig glukose, bun, kreatinin, aspartataminotransferase (AST/SGOT), alanin aminotransferase (ALT/SGPT), ASKALIN Fosfatase, Total Bilirub, Direct BiliBinubin, ASGRABIN, ASTOUSTOUG, ASTOUGROUG, ALKALUS, AST AST AST AST AST AST AST AST AST), alanin aminotransferase, rutinemessig klinisk omsorg. Disse datapunktene fra tiden nærmest lungetransplantasjon venter som en grunnlinje samt kjemikalier utført på POD 0-3, POD 7, POD14 og POD30 vil bli spilt inn. Blod for bestemmelse av serumkonsentrasjoner av maraviroc vil bli samlet før dose så vel som ved 12 timer, 24 timer, 36 timer, 48 timer, 60 timer, 72, 84 og 96 timer etter doseringsstart. Etterforskerne vil samle hetteglass av blod for plasmabank før dose og på POD 1 og POD 3 og lagre/ behandle det i en lungetransplantasjonsbiorpositorium i henhold til etablerte protokoller.

Etterforskerne vil utføre en skylling av donorlungen under bakbordet eller forberedelsene med 20 ml saltvann. Bronkoskopi for rutinemessig transplantasjonsvurdering skjer ved sengen på pod 0 til 3. Under pod 1 og pod 3 bronkoskopier vil vi utføre skylling i høyre midtlapp eller lingula med 20 ml saltvann. Prøver vil bli samlet i et sterilt 50 ml falkrør. Røret vil bli merket, pakket i is og overført til vårt laboratorium for behandling. Etterforskerne planlegger å utføre BAL -celleimmunofenotyping med spektral flytcytometri, BAL -supernatant cytokinmålinger, og vil bankcellepellets i qiazol for fremtidig RNA -sekvensering. Dataene vil bli lagt inn i en validert UCSF REDCAP -database. PI vil være ansvarlig for databehandling, i samsvar med prosessuell dokumentasjon. Databaselåsen vil oppstå når prosedyrene for kvalitetssikring er fullført. Alle prosedyrer for håndtering og analyse av data vil bli utført ved bruk av god databehandlingspraksis som oppfyller FDA -retningslinjer for håndtering og analyse av data for kliniske studier. Etter at data er lagt inn i studiedatabasen, vil et system med datastyrt datavalideringskontroller bli implementert og brukt på databasen regelmessig. Studiedatabasen vil bli oppdatert i samsvar med de løste spørsmålene. Alle endringer i studiedatabasen vil bli dokumentert.

Dette er en pilotstudie for enkelt senter. Som sådan er det ingen utnevnt "Medical Monitor." Snarere studien PI (Dr. Calabrese) og co-etterforsker (Dr. Hays) bør kontaktes direkte på disse tallene for å rapportere medisinske bekymringer eller spørsmål angående sikkerhet. Personer kan når som helst bli avsluttet fra studiebehandling hvis emnet, etterforskeren eller sponsoren føler at det ikke er i fagets beste interesse å fortsette. Dette kan skyldes en tilbaketrekking av samtykke, fremveksten av bivirkninger som etter etterforskerens mening ville være til beste for gjenstanden for å avslutte studiebehandlingen, eller hvis en protokollovertredelse krever avsluttet studiebehandling. Hvis et individ blir trukket ut av behandlingen på grunn av en bivirkning, vil emnet bli fulgt og behandlet av etterforskeren til den unormale parameteren eller symptomet har løst eller stabilisert seg. Alle forsøkspersoner som avvikler studiebehandling vil bli evaluert på sykehuset for et tidlig seponeringsbesøk så snart som mulig, og bør deretter oppfordres til å fullføre alle gjenværende planlagte besøk og prosedyrer. Alle fag står fritt til å trekke seg fra deltakelse når som helst, uansett grunn, spesifisert eller uspesifisert, og uten fordommer. Rimelige forsøk vil bli gjort av etterforskeren for å gi en grunn til tilbaketrekning av emner.

Studien vil ha et uavhengig data- og sikkerhetsovervåkningsstyre (DSMB) som vil gi råd og med jevne mellomrom overvåke deltakernes sikkerhet og evaluere fremdriften i studien. DSMB vil gjennomgå alle endringer i studieplanen og vil gjennomgå prosedyrer for å opprettholde dataforfattensialitet, dataintegritet og dataanalyser. DSMB er ikke valgt ennå for denne studien, men deltakerne vil bli rekruttert fra UCSF og utenfor institusjonen. Styret vil ha en rekke spesialiteter og bakgrunner for å redegjøre for kompleksiteten til pasientpopulasjonen. DSMB vil møtes kvartalsvis for å gjennomgå studiens fremgang, datakvalitet og deltakers sikkerhet. Sikkerhetsrapporter vil bli sendt 2 uker før hvert møte for å ha råd til statistisk oversikt og gjennomgang på forhånd. De-identifiserte, men umaskede data vil bli gitt til DSMB-statistikeren for databehandling og analyse. Rå data som identifiserer individuelle deltakere vil ikke være tilgjengelige for DSMB. Etter avslutningen av studien vil DSMB konferere med studieteamet for å gi individuelle deltakers helsepersonell relevant informasjon fra rettsaken. Studieteamet vil diskutere resultater med hver randomisert prøvedeltaker etter at alle data er blitt analysert, men før publisering av resultater. Data- og sikkerhetsovervåkningsrapportene vil inneholde både maskerte og avmaskerte data. Rapporter vil bli generert ved hjelp av DSMB -statistikeren. Det er opprettet en rapportmal og vil være tilgjengelig for DSMB å gjennomgå. Unmasking vil bli gitt på skriftlig forespørsel fra DSMB -statistikeren til Investigational Pharmacy Service. Pasientdata vil forbli deidentifisert gjennom hele dataanalyseprosessen. Rapportene vil inneholde informasjon om studiestatus, deltakerinnmeldingsstatus, deltakerbeskrivende informasjon og data om bivirkninger og alvorlige bivirkninger fra organsystemet. Mens noen sammendragstabeller vil vise umaskerte behandlinger, vil data bli presentert på en blindet måte under åpne DSMB -møter. All data og diskusjon i DSMB vil være konfidensiell. Ansvaret til DSMB og individuelle stemmemedlemmer er skissert i IRB. DSMB møtes kvartalsvis gjennom slutten av pasientfasen av studien og deretter to ganger årlig. DSMB vil foreslå ytterligere analyser og diskutere begrunnelsen for å fortsette studien eller stoppe tidlig for sikkerhet. På slutten av hver DSMB vil gruppen stemme om de skal fortsette studien og komme med anbefalinger om foreslåtte protokollendringer. DSMB vil også gjennomgå dataintegritet på hvert møte og gjennomgå manuskripter av prøveresultater som etterspurt av prøveteamet.