Denne undersøgelse vurderer sikkerheden og effektiviteten af ​​immuninhibering som en behandling for at forhindre primær transplantatdysfunktion (MARAVIROC)

Dette forsøg søger at pilotprocesser for at optimere til et klinisk forsøg med flere centrum af CCR5-inhibering før transplantation. Efterforskere vil måle succes med at berige en lungetransplantationspopulation for PGD og vil undersøge gennemførligheden af ​​rekruttering til en pilotforsøg med CCR5 -hæmning. Efterforskere vil også vurdere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​CCR5 -inhibering hos lungetransplantationsmodtagere. Efterforskere vil måle de vigtigste bivirkninger og vurdere for medikamenter i lægemidler. Derudover vil efterforskere måle Maraviroc -lægemiddelniveauer i plasma og bronchoalveolær skylning for at bestemme doseringseffektivitet. I stigende grad er der opmærksomhed på, at der findes underfenotyper af sygdomme og kan udnyttes til målrettede terapier. Derfor forsøger efterforskerne også at udvikle standardassays til fremtidig underfenotypeindsats i et større klinisk multicenter -forsøg. For at gøre dette vil efterforskerne måle donor- og modtagerbiologiske endepunkter. Disse inkluderer bronchoalveolære skylle -NK -celler efter transplantation som surrogatmarkør for biologisk effektivitet.

En komplet fysisk undersøgelse vil blive udført af enten efterforskeren eller en underundersøger, der er læge ved baseline/screening besøg 1. kvalificeret personale (MD, NP, RN og PA), kan gennemføre de forkortede fysiske undersøgelser ved alle andre besøg. Nye unormale fysiske undersøgelsesresultater skal dokumenteres og efterfølges af en læge eller andet kvalificeret personale ved det næste planlagte besøg. Det eksperimentelle produkt, Maraviroc, administreres i 300 mg og 150 mg formuleringer. Produktet administreres i 300 mg i PACU og modtager derefter doser hver 12. time med 2 yderligere 300 mg doser, og de resterende vil være 150 mg doser i i alt 7 doser over 3 dage. Maraviroc vil blive givet oral (PO) eller ved fodring af rør (PFT) i knust format afhængigt af rutetilgængeligheden. Placebo administreres i en reflekterende kapacitet og i lignende dosering. Patienter vil være i undersøgelsen i op til 28 dage, som alle vil være under deres ophold på hospitalet, hvilket fører op til og følger deres lungetransplantationsoperation. Et sidste emne opfølgning vil forekomme 12 måneder senere. Når ca. 50% af patienterne har afsluttet undersøgelsen gennem besøg 6, vil en foreløbig analyse for sikkerhed gennemført af et uafhængigt dataovervågningsudvalg.

Forbindelsen mellem Maraviroc -behandlingsgruppen og placebo -kontrolgruppen og svær PGD (primært slutpunkt) eller kontinuerlige sekundære endepunkter (såsom immunpopulationer) testes ved hjælp af henholdsvis logistisk eller lineær regression. Til undersøgelsens sekundære analyse af maksimal PGD -kvalitet vil efterforskere bruge kumulative sammenkoblede modeller, der vurderer PGD som en ordinær variabel. Alle modeller vil blive justeret for variabler, der kan introducere klinisk heterogenitet (alder, køn, etnicitet, transplantationstype, transplantationsindikation) og er ikke etablerede PGD -risikofaktorer eller anvendes i randomiseringsværktøjet. Hvert slutpunkt/eksperimentelt mål fungerer fra en fast kohort af 30 deltagere, der er randomiseret til CCR5 -hæmning (Maraviroc Group, N = 15) eller placebo -kontrol (placebogruppe, n = 15). Efterforskere vil bruge et berigelsesværktøj til at målrette en forekomst af PGD på 50% i vores studiepopulation. Konservativt forventes det, at ca. 75% af den samtykkede kohort ikke opfylder randomiseringskriterierne. Der vil således være 90 samtykkede deltagere med <50% risiko for PGD at blive brugt som kliniske komparatorer (PGD -gruppe med lav risiko). For efterforskerens primære resultat forventes det, at 80% strøm vil detektere en estimeret effektstørrelse på 0,39 med en to-halet alfa på 0,051. Dette svarer til en magt til at løse en forskel i 9,5% i alvorlig PGD mellem behandlings- og kontrolgrupper. Disse effektstørrelser giver rigelig kraft til de primære resultater af interesse baseret på tidligere rapporterede data inden for området.

Komplette blodtællinger (hæmoglobin, hæmatokrit, antallet af røde blodlegemer, tælling af hvide blodlegemer, differentiering af hvide blodlegemer og blodpladetælling) måles pr. Rutinemæssig klinisk pleje. Efterforskere registrerer baseline CBC opnået nær tidspunktet for lungetransplantationsventelister samt CBC'er udført på postoperative dage (POD) 0-3, POD 7, POD14 og POD30. Serum sodium, potassium, chloride, bicarbonate, random glucose, BUN, creatinine, aspartate aminotransferase (AST/SGOT), alanine aminotransferase (ALT/SGPT), alkaline phosphatase, total bilirubin, direct bilirubin, tacrolimus trough, and posaconazole levels are also collected as part of Rutinemæssig klinisk pleje. Disse datapunkter fra den nærmeste tid til lungetransplantationsventelister som en basislinje såvel som kemister, der udføres på POD 0-3, POD 7, POD14 og POD30, registreres. Blod til bestemmelse af serumkoncentrationer af Maraviroc indsamles pre-dosis såvel som 12 timer, 24 timer, 36 timer, 48 timer, 60 timer, 72, 84 og 96 timer efter doseringens start. Efterforskere vil indsamle hætteglas med blod til plasma-bankpro-dosis og på Pod 1 og Pod 3 og opbevare/ behandle det i et lungetransplantationsbiorepositorium i henhold til etablerede protokoller.

Efterforskere udfører en skylning af donorlungen under bagbordet eller forberedelsen med 20 ml saltvand. Bronchoscopy til rutinemæssig transplantatvurdering forekommer ved sengen på Pod 0 til 3. Under Pod 1 og Pod 3 bronchoscopies udfører vi skylning i højre midterste lob eller lingula med 20 ml saltvand. Prøver opsamles i et sterilt 50 ml falcon -rør. Røret vil blive mærket, pakket i is og overført til vores laboratorium til behandling. Efterforskere planlægger at udføre BAL -celleimmunophenotyping med spektral flowcytometri, BAL -supernatantcytokinmålinger og vil bankcelle -pellets i Qiazol til fremtidig RNA -sekventering. Dataene indtastes i en valideret UCSF REDCAP -database. PI er ansvarlig for databehandling i overensstemmelse med proceduredokumentationen. Databaselås vil forekomme, når kvalitetssikringsprocedurer er afsluttet. Alle procedurer til håndtering og analyse af data vil blive udført ved hjælp af god computerpraksis, der opfylder FDA -retningslinjer for håndtering og analyse af data til kliniske forsøg. Efter at data er indtastet i undersøgelsesdatabasen, implementeres og anvendes et system med edb -datavalideringskontrol regelmæssigt og anvendes til databasen regelmæssigt. Undersøgelsesdatabasen opdateres i overensstemmelse med de løst forespørgsler. Alle ændringer i undersøgelsesdatabasen vil blive dokumenteret.

Dette er en enkelt centerpilotundersøgelse. Som sådan er der ingen udnævnt "medicinsk monitor." Snarere undersøgelsen pi (Dr. Calabrese) og co-efterforsker (Dr. Hays) skal kontaktes direkte på disse numre for at rapportere medicinske bekymringer eller spørgsmål vedrørende sikkerhed. Personer kan til enhver tid ophører fra studiebehandling, hvis emnet, efterforskeren eller sponsoren føler, at det ikke er i emnets bedste interesse at fortsætte. Dette kan skyldes et emne tilbagetrækning af samtykke, fremkomsten af ​​bivirkninger, der efter efterforskerens mening ville være i emnets interesse for at afbryde undersøgelsesbehandlingen, eller hvis en protokolovertrædelse kræver seponering af undersøgelsesbehandlingen. Hvis et emne trækkes tilbage fra behandlingen på grund af en bivirkning, følges emnet og behandles af efterforskeren, indtil den unormale parameter eller symptom har løst eller stabiliseret. Alle forsøgspersoner, der afbryder undersøgelsesbehandlingen, vil blive evalueret på hospitalet til et tidligt seponeringsbesøg så hurtigt som muligt og derefter skal opfordres til at gennemføre alle resterende planlagte besøg og procedurer. Alle emner er frie til at trække sig tilbage fra deltagelse til enhver tid af en eller anden grund, specificeret eller uspecificeret og uden forbehold. Der vil blive gjort rimelige forsøg af efterforskeren til at give en grund til genstande.

Undersøgelsen vil have et uafhængigt data- og sikkerhedsovervågningsbestyrelse (DSMB), der vil rådgive og med jævne mellemrum overvåge deltagerens sikkerhed og evaluere undersøgelsens fremskridt. DSMB vil gennemgå alle ændringer i undersøgelsesplanen og vil gennemgå procedurer for opretholdelse af fortrolighed, dataintegritet og dataanalyser. DSMB er endnu ikke blevet valgt til denne undersøgelse, men deltagerne vil blive rekrutteret inde i UCSF og uden for institutionen. Bestyrelsen har en række specialiteter og baggrunde til at redegøre for kompleksiteten af ​​patientpopulationen. DSMB mødes kvartalsvis for at gennemgå undersøgelsesfremskridt, datakvalitet og deltagernes sikkerhed. Sikkerhedsrapporter sendes 2 uger før hvert møde for at give statistisk oversigt og gennemgang på forhånd. De-identificerede, men umaskede data vil blive leveret til DSMB-statistikeren til databehandling og analyse. Rå data, der identificerer individuelle deltagere, vil ikke være tilgængelige for DSMB. Efter afslutningen af ​​undersøgelsen vil DSMB konferere med studieteamet for at give individuelle deltagernes sundhedsudbydere relevant information fra retssagen. Undersøgelsesteamet vil diskutere resultater med hver randomiseret forsøgsdeltager, efter at alle data er blevet analyseret, men inden offentliggørelsen af ​​resultaterne. Data- og sikkerhedsovervågningsrapporterne vil indeholde både maskerede og umaskede data. Rapporter genereres ved hjælp af DSMB -statistikeren. Der er oprettet en rapportskabelon og vil være tilgængelig for DSMB at gennemgå. Afvaskning vil blive leveret på skriftlig anmodning fra DSMB -statistikeren til undersøgelsesapotekstjenesten. Patientdata forbliver deidentificeret i hele dataanalyseprocessen. Rapporterne vil indeholde oplysninger om undersøgelsesstatus, deltager tilmeldingsstatus, deltagerbeskrivende information og data om bivirkninger og alvorlige bivirkninger ved organsystem. Mens nogle oversigtede tabeller viser umaskede behandlinger, vil data blive præsenteret på en blindet måde under åbne DSMB -møder. Alle data og diskussion inde i DSMB vil være fortrolige. Ansvaret for DSMB og individuelle afstemningsmedlemmer er beskrevet i IRB. DSMB mødes kvartalsvis gennem slutningen af ​​patientens fase af undersøgelsen og derefter to gange årligt. DSMB vil foreslå yderligere analyser og diskutere begrundelsen for fortsættelse af undersøgelsen eller stoppe tidligt for sikkerhed. I slutningen af ​​hver DSMB vil gruppen stemme om, hvorvidt undersøgelsen skal fortsætte undersøgelsen og fremsætte henstillinger om foreslåede protokolændringer. DSMB vil også gennemgå dataintegritet på hvert møde og gennemgå manuskripter af forsøgsresultater som anmodet af prøveteamet.