Deze studie beoordeelt de veiligheid en werkzaamheid van immuunremming als behandeling om primaire transplantaatdisfunctie te voorkomen (MARAVIROC)

Deze studie beoogt processen te piloten om te optimaliseren voor een klinische multi-center klinische studie van CCR5-remming vóór transplantatie. Onderzoekers zullen het succes meten in het verrijken van een longtransplantatiepopulatie voor PGD en zullen de haalbaarheid van werving onderzoeken voor een pilotstudie van CCR5 -remming. Onderzoekers zullen ook de veiligheid en verdraagbaarheid van CCR5 -remming bij ontvangers van de longtransplantatie beoordelen. Onderzoekers zullen belangrijke bijwerkingen meten en beoordelen op interacties tussen geneesmiddelen. Bovendien zullen onderzoekers de geneesmiddelenniveaus van Maraviroc met meten in plasma en bronchoalveolaire lavage om de doseringseffectiviteit te bepalen. In toenemende mate is er bewustzijn dat er subfenotypes van ziekten bestaan ​​en kunnen worden gebruikt voor gerichte therapieën. Daarom proberen de onderzoekers ook standaardbepalingen te ontwikkelen voor toekomstige subfenotyperingsinspanningen in een grotere multicenter klinische studie. Om dit te doen, meten de onderzoekers donor en ontvanger biologische eindpunten. Deze omvatten bronchoalveolaire lavage NK -cellen na transplantatie als een surrogaatmarker voor biologische werkzaamheid.

Een volledig lichamelijk onderzoek zal worden uitgevoerd door de onderzoeker of een subonderzoeker die arts is bij baseline/screening bezoek 1. Gekwalificeerd personeel (MD, NP, RN en PA) kan de verkorte lichamelijke examens bij alle andere bezoeken voltooien. Nieuwe abnormale bevindingen van fysieke examen moeten worden gedocumenteerd en worden gevolgd door een arts of ander gekwalificeerd personeel bij het volgende geplande bezoek. Het experimentele product, Maraviroc, wordt toegediend in formuleringen van 300 mg en 150 mg. Product wordt toegediend voor 300 mg in de PACU en ontvangt vervolgens om de 12 uur doses met 2 extra doses van 300 mg en de rest zal 150 mg doses zijn voor een totaal van 7 doses gedurende 3 dagen. Maraviroc krijgt orale (PO) of door voedingsbuis (PFT) in gemalen indeling, afhankelijk van de beschikbaarheid van de route. Placebo zal worden toegediend in een reflecterende capaciteit en in een vergelijkbare dosering. Patiënten zullen maximaal 28 dagen in de studie zijn, die allemaal zullen zijn tijdens hun verblijf in het ziekenhuis, in de aanloop naar en na hun longtransplantatie. Een follow -up van het laatste onderwerp zal 12 maanden later plaatsvinden. Wanneer ongeveer 50% van de patiënten het onderzoek via bezoek 6 heeft voltooid, zal een tussentijdse analyse voor veiligheid worden uitgevoerd door een onafhankelijke commissie voor gegevensbewaking.

De associatie tussen de Maraviroc -behandelingsgroep en placebo -controlegroep en ernstige PGD (primair eindpunt) of continue secundaire eindpunten (zoals immuunpopulaties) zal worden getest met respectievelijk logistieke of lineaire regressie. Voor de secundaire analyse van de studie van maximale PGD -kwaliteit zullen onderzoekers cumulatieve gekoppelde modellen gebruiken die PGD beoordelen als een ordinale variabele. Alle modellen worden aangepast voor variabelen die klinische heterogeniteit kunnen introduceren (leeftijd, geslacht, etniciteit, transplantatietype, transplantatie -indicatie) en zijn niet vastgesteld PGD -risicofactoren of worden gebruikt in het randomisatietool. Elk eindpunt/experimenteel doel zal werken vanuit een vast cohort van 30 deelnemers gerandomiseerd naar CCR5 -remming (Maraviroc Group, n = 15) of placebo -controle (placebo -groep, n = 15). Onderzoekers zullen een verrijkingsinstrument gebruiken om een ​​incidentie van PGD van 50% in onze studiepopulatie te richten. Conservatief wordt verwacht dat ongeveer 75% van het toegestane cohort niet voldoet aan de randomisatiecriteria. Er zullen dus 90 toegestane deelnemers zijn met <50% risico dat PGD wordt gebruikt als klinische vergelijkers (PGD -groep met een laag risico). Voor het primaire resultaat van de onderzoeker wordt verwacht dat 80% vermogen een geschatte effectgrootte van 0,39 zal detecteren met een tweezijdige alfa van 0,051. Dit komt neer op een vermogen om een ​​verschil op te lossen in 9,5% in ernstige PGD tussen behandelings- en controlegroepen. Deze effectgroottes bieden voldoende kracht voor de primaire resultaten van interesse op basis van eerder gerapporteerde gegevens in het veld.

Volledige bloedtellingen (hemoglobine, hematocriet, het aantal rode bloedcellen, het aantal witte bloedcellen, het differentieel van de witte bloedcellen en het aantal bloedplaatjes) worden gemeten per routine klinische zorg. Onderzoekers zullen de baseline CBC opnemen die is verkregen in de buurt van de tijd van de wachtlijst van de longtransplantatie en CBC's uitgevoerd op post-operatieve dagen (POD) 0-3, POD 7, POD14 en POD30. Serum natrium, kalium, chloride, bicarbonaat, willekeurige glucose, broodje, creatinine, aspartaat aminotransferase (AST/SGOT), alanine aminotransferase (ALT/SGPT), alkaline fosfatase, totale bilirubine, direct bilirubine, tacrolimus -trough en posaconazolgehalte zijn ook geco -routine kliniek. zorg. Deze gegevenspunten van de tijd die het dichtst bij de longtransplantatie wachtlijsting als basislijn en chemie uitgevoerd op POD 0-3, POD 7, POD14 en POD30 worden opgenomen. Bloed voor het bepalen van de serumconcentraties van Maraviroc zal worden verzameld, evenals na 12 uur, 24 uur, 36 uur, 48 uur, 60 uur, 72, 84 en 96 uur na het begin van de dosering. Onderzoekers zullen flesjes bloed verzamelen voor de pre-dosis van plasma bankieren en op POD 1 en POD 3 en opslaan/ verwerken in een longtransplantatie biorepository volgens vastgestelde protocollen.

Onderzoekers zullen een lavage van de donorlong uitvoeren tijdens achtertafel of voorbereiding met 20 ml zoutoplossing. Bronchoscopie voor routinematige transplantaatbeoordeling vindt plaats aan het bed op POD 0 tot en met 3. Tijdens de POD 1 en POD 3 Bronchoscopieën zullen we lavage uitvoeren in de rechter middelste lob of lingula met 20 ml zoutoplossing. Specimens worden verzameld in een steriele 50 ml Falcon -buis. De buis wordt gelabeld, verpakt in ijs en overgebracht naar ons laboratorium voor verwerking. Onderzoekers zijn van plan om BAL -celimmunofenotypering uit te voeren met spectrale flowcytometrie, BAL -supernatante cytokinemetingen en zullen celpellets in qiazol bankieren voor toekomstige RNA -sequencing. De gegevens worden ingevoerd in een gevalideerde UCSF Redcap -database. De PI is verantwoordelijk voor gegevensverwerking, in overeenstemming met procedurele documentatie. Database -vergrendeling zal plaatsvinden zodra de kwaliteitsborgingsprocedures zijn voltooid. Alle procedures voor de behandeling en analyse van gegevens zullen worden uitgevoerd met behulp van goede computerpraktijken die voldoen aan de FDA -richtlijnen voor de behandeling en analyse van gegevens voor klinische onderzoeken. Nadat gegevens zijn ingevoerd in de studiedatabase, wordt een systeem van geautomatiseerde gegevensvalidatiecontroles regelmatig op de database geïmplementeerd en toegepast. De studiedatabase wordt bijgewerkt in overeenstemming met de opgeloste vragen. Alle wijzigingen in de studiedatabase worden gedocumenteerd.

Dit is een pilotstudie voor één centrum. Als zodanig is er geen aangestelde 'medische monitor'. Integendeel, de studie pi (Dr. Calabrese) en co-onderzoeker (Dr. Hays) moet rechtstreeks bij deze cijfers worden gecontacteerd om medische problemen of vragen over veiligheid te melden. De proefpersonen kunnen op elk moment worden stopgezet door studiebehandeling als het onderwerp, de onderzoeker of de sponsor van mening is dat het niet in het beste belang van het onderwerp is om door te gaan. Dit kan te wijten zijn aan een intrekking van de toestemming, de opkomst van bijwerkingen die naar de mening van de onderzoeker in het beste belang van het onderwerp zouden zijn om de onderzoeksbehandeling te beëindigen, of als een protocolovertreding de behandeling van studiebehandeling vereist. Als een onderwerp wordt onttrokken aan de behandeling als gevolg van een bijwerking, wordt het onderwerp gevolgd en behandeld door de onderzoeker totdat de abnormale parameter of symptoom is opgelost of gestabiliseerd. Alle proefpersonen die de studiebehandeling beëindigen, worden in het ziekenhuis zo snel mogelijk geëvalueerd voor een vroege stopzetting van het stopcontact en moeten vervolgens worden aangemoedigd om alle resterende geplande bezoeken en procedures te voltooien. Alle onderwerpen zijn vrij om zich op elk gewenst moment uit deelname te trekken, om welke reden dan ook, gespecificeerd of niet gespecificeerd, en zonder vooroordeel. Redelijke pogingen zullen door de onderzoeker worden gedaan om een ​​reden te bieden voor opnames van het onderwerp.

De studie zal een onafhankelijke gegevens- en veiligheidsbewakingsraad (DSMB) hebben die de veiligheid van de deelnemers periodiek zal adviseren en de voortgang van het onderzoek zal evalueren. De DSMB zal alle wijzigingen in het studieplan beoordelen en zal procedures beoordelen voor het handhaven van de vertrouwelijkheid van gegevens, gegevensintegriteit en gegevensanalyses. De DSMB is nog niet geselecteerd voor deze studie, maar deelnemers worden aangeworven vanuit UCSF en buiten de instelling. Het bord zal een reeks specialiteiten en achtergronden hebben om rekening te houden met de complexiteit van de patiëntenpopulatie. De DSMB komt driemaandelijks bijeen om de voortgang van de studie, de gegevenskwaliteit en de veiligheid van deelnemers te beoordelen. Veiligheidsrapporten worden 2 weken voor elke vergadering verzonden om een ​​statistisch overzicht te bieden en vooraf te beoordelen. Ontzuiverde maar niet-gemaskeerde gegevens worden verstrekt aan de DSMB-statisticus voor gegevensverwerking en -analyse. Ruwe gegevens die individuele deelnemers identificeren, zijn niet beschikbaar voor de DSMB. Na het einde van het onderzoek zal de DSMB het studieteam overleggen om de gezondheidsaanbieders van individuele deelnemers van de proef van de proef te voorzien. Het studieteam zal de resultaten bespreken met elke gerandomiseerde proefdeelnemer nadat alle gegevens zijn geanalyseerd, maar vóór de publicatie van de resultaten. De gegevens- en veiligheidsmonitoringsrapporten bevatten zowel gemaskeerde als niet -gemaskeerde gegevens. Rapporten worden gegenereerd met behulp van de DSMB -statisticus. Er is een rapportsjabloon gemaakt en zal beschikbaar zijn voor de DSMB om te beoordelen. Het ontmaskeren zal op schriftelijk verzoek van de DSMB -statisticus worden verstrekt aan de Investigational Pharmacy Service. Patiëntgegevens blijven gedurende het procesanalyseproces gedeïdentificeerd. De rapporten bevatten informatie over de onderzoeksstatus, de status van deelnemersinschrijving, beschrijvende informatie van deelnemers en gegevens over bijwerkingen en ernstige bijwerkingen per orgaansysteem. Hoewel sommige samenvattende tabellen niet -gemaskeerde behandelingen zullen tonen, zullen gegevens op een blinde manier worden gepresenteerd tijdens open DSMB -vergaderingen. Alle gegevens en discussie binnen DSMB zullen vertrouwelijk zijn. De verantwoordelijkheden van de DSMB en individuele stemgerechtigde leden worden uiteengezet in de IRB. De DSMB komt driemaandelijks bijeen tot het einde van de patiëntfase van het onderzoek en vervolgens twee keer per jaar. De DSMB zal aanvullende analyses voorstellen en de redeneer bespreken voor voortzetting van de studie of vroeg stoppen voor veiligheid. Aan het einde van elke DSMB zal de groep stemmen over de vraag of het onderzoek wordt voortgezet en aanbevelingen doen over voorgestelde protocolwijzigingen. De DSMB zal ook gegevensintegriteit bij elke vergadering bekijken en manuscripten van proefresultaten beoordelen zoals gevraagd door het proefteam.