Questo studio sta valutando la sicurezza e l'efficacia dell'inibizione immunitaria come trattamento per prevenire la disfunzione dell'innesto primario (MARAVIROC)

Questo studio cerca di pilota processi per ottimizzare per uno studio clinico multicentrico sull'inibizione di CCR5 prima del trapianto. Gli investigatori misureranno il successo nell'arricchimento di una popolazione di trapianti polmonari per la PGD e studieranno la fattibilità del reclutamento per una prova pilota sull'inibizione del CCR5. Gli investigatori valuteranno anche la sicurezza e la tollerabilità dell'inibizione di CCR5 nei destinatari del trapianto di polmone. Gli investigatori misureranno gli eventi avversi chiave e valuteranno le interazioni farmaco-farmaco. Inoltre, gli investigatori misureranno i livelli di farmaci Maraviroc nel lavaggio plasmatico e broncoalveolare per determinare l'efficacia del dosaggio. Sempre più c'è consapevolezza che esistono sottofenotipi di malattie e possono essere sfruttati per terapie mirate. Pertanto, gli investigatori cercano anche di sviluppare test standard per futuri sforzi di sottofenotipizzazione in una sperimentazione clinica multicentrica più ampia. Per fare ciò, gli investigatori misureranno gli endpoint biologici del donatore e del destinatario. Questi includono cellule NK di lavaggio broncoalveolare dopo trapianto come marcatore surrogato per l'efficacia biologica.

Un esame fisico completo verrà eseguito dall'investigatore o da un sub investigatore che è un medico presso la visita di base/screening 1. Il personale qualificato (MD, NP, RN e PA) può completare gli esami fisici abbreviati in tutte le altre visite. I nuovi risultati di esami fisici anormali devono essere documentati e saranno seguiti da un medico o altro personale qualificato alla prossima visita programmata. Il prodotto sperimentale, Maraviroc, sarà somministrato in formulazioni da 300 mg e 150 mg. Il prodotto verrà somministrato per 300 mg nel PACU e quindi riceverà dosi ogni 12 ore con 2 dosi aggiuntive da 300 mg e le restanti saranno dosi di 150 mg per un totale di 7 dosi in 3 giorni. Maraviroc verrà somministrato orale (PO) o mediante tubo di alimentazione (PFT) in formato frantumato a seconda della disponibilità del percorso. Il placebo sarà somministrato in capacità riflessiva e in dosaggio simile. I pazienti saranno nello studio per un massimo di 28 giorni, che saranno tutti durante la degenza ospedaliera, portando fino alla loro operazione di trapianto di polmone. Un follow -up dell'argomento finale avverrà 12 mesi dopo. Quando circa il 50% dei pazienti ha completato lo studio attraverso la visita 6, un'analisi provvisoria per la sicurezza sarà condotta da un comitato indipendente di monitoraggio dei dati.

L'associazione tra il gruppo di trattamento Maraviroc e il gruppo di controllo placebo e la PGD grave (endpoint primario) o gli endpoint secondari continui (come le popolazioni immunitarie) saranno testate utilizzando la regressione logistica o lineare, rispettivamente. Per l'analisi secondaria dello studio del massimo grado PGD, gli investigatori utilizzeranno modelli collegati cumulativi che valutano la PGD come variabile ordinale. Tutti i modelli saranno adeguati per variabili che possono introdurre eterogeneità clinica (età, sesso, etnia, tipo di trapianto, indicazione del trapianto) e non sono stabiliti fattori di rischio PGD o utilizzati nello strumento di randomizzazione. Ogni obiettivo endpoint/sperimentale funzionerà da una coorte fissa di 30 partecipanti randomizzati all'inibizione di CCR5 (gruppo Maraviroc, n = 15) o controllo placebo (gruppo placebo, n = 15). Gli investigatori utilizzeranno uno strumento di arricchimento per colpire un'incidenza di PGD del 50% nella nostra popolazione di studio. Considerativamente, si prevede che circa il 75% della coorte acconsenti non soddisferà i criteri di randomizzazione. Pertanto, ci saranno 90 partecipanti acconsentiti con un rischio <50% per la PGD da utilizzare come comparatori clinici (gruppo PGD a basso rischio). Per il risultato primario dell'investigatore, si prevede che l'80% di potenza rileverà una dimensione dell'effetto stimata di 0,39 con un alfa a due code di 0,051. Ciò equivale a un potere per risolvere una differenza nel 9,5% nella PGD grave tra gruppi di trattamento e di controllo. Queste dimensioni dell'effetto forniscono un ampio potere per i risultati primari di interesse basati su dati precedentemente riportati all'interno del campo.

La conta del sangue completa (emoglobina, ematocrito, conta dei globuli rossi, conta dei globuli bianchi, differenziale dei globuli bianchi e conta piastrinica) vengono misurate per cura clinica di routine. Gli investigatori registreranno la CBC di base ottenuta vicino al tempo della lista di attesa trapianti polmonari e dei CBC eseguiti nei giorni post-operatori (POD) 0-3, POD 7, POD14 e POD30. Sodio sierico, potassio, cloruro, bicarbonato, glucosio casuale, BUN, creatinina, aspartato aminotransferasi (AST/SGOT), alanina aminotransferasi (alt/SGPT), anche fosfatasi alcalina, pari della fosfatasi, pari clilirubina totale clilirubina, tacrobina tacrolimus e sono anche i liveicus clinici, pari clilirubina totale clilirubina, clilirubina diretta clilirubina, clilirubina di rotta clilirumus, clilirubin totale clilirubina, clilirubin totale clilirubina, clilirubin totale clilirubina, clilirubin totale clilirubina, clilirubin totale clilirubina, clilirubin totale clilirubina, clilirubin diretto cliliruby cure. Questi punti di dati dal tempo più vicino alla lista di attesa del trapianto polmonare come base e chimici eseguiti su POD 0-3, POD 7, POD14 e POD30 saranno registrati. Il sangue per la determinazione delle concentrazioni sieriche di maraviroc sarà raccolto pre-dose e a 12 ore, 24 ore, 36 ore, 48 ore, 60 ore, 72, 84 e 96 ore dopo l'inizio del dosaggio. Gli investigatori raccoglieranno fiale di sangue per la pre-dose bancaria al plasma e su POD 1 e POD 3 e lo archiviano/ elaborano in un biorepositorio del trapianto polmonare secondo i protocolli stabiliti.

Gli investigatori eseguiranno un lavaggio del polmone del donatore durante il tavolo posteriore o preparazione con 20 ml di soluzione salina. La broncoscopia per la valutazione dell'innesto di routine si verifica al capezzale sul pod da 0 a 3. Durante le broncoscopie POD 1 e POD 3, eseguiremo lavaggi nel lobo medio destro o Lingula con 20 ml di soluzione salina. I campioni saranno raccolti in una provetta da 50 ml sterili da 50 ml. Il tubo sarà etichettato, confezionato in ghiaccio e trasferito al nostro laboratorio per la lavorazione. Gli investigatori prevedono di eseguire l'immunofenotipizzazione delle cellule BAL con citometria a flusso spettrale, misurazioni delle citochine surnatante BAL e che bancari pellet di cellule in Qiazol per il futuro sequenziamento dell'RNA. I dati verranno inseriti in un database REDCAP UCSF validato. Il PI sarà responsabile dell'elaborazione dei dati, in conformità con la documentazione procedurale. Il blocco del database avverrà una volta completate le procedure di garanzia della qualità. Tutte le procedure per la gestione e l'analisi dei dati saranno condotte utilizzando buone pratiche di calcolo che soddisfano le linee guida FDA per la gestione e l'analisi dei dati per gli studi clinici. Dopo che i dati sono stati inseriti nel database di studio, un sistema di controlli di convalida dei dati computerizzati verrà implementato e applicato al database su base regolare. Il database di studio verrà aggiornato in conformità con le query risolte. Tutte le modifiche al database di studio saranno documentate.

Questo è uno studio pilota a centro singolo. In quanto tale, non esiste un "monitor medico" nominato. Piuttosto, lo studio PI (Dr. Calabrese) e co-investigatore (Dr. Hays) deve essere contattato direttamente a questi numeri per segnalare preoccupazioni mediche o domande relative alla sicurezza. I soggetti possono essere interrotti dal trattamento dello studio in qualsiasi momento se il soggetto, l'investigatore o lo sponsor ritengono che non sia nel miglior interesse del soggetto continuare. Ciò può essere dovuto a un prelievo in materia di consenso, l'emergere di eventi avversi che, secondo l'opinione dell'investigatore, sarebbe nel migliore interesse del trattamento dello studio del soggetto o se una violazione del protocollo richiede l'interruzione del trattamento dello studio. Se un soggetto viene ritirato dal trattamento a causa di un evento avverso, il soggetto verrà seguito e trattato dall'investigatore fino a quando il parametro o il sintomo anormale non si risolve o si stabilizzano. Tutti i soggetti che interrompono il trattamento dello studio saranno valutati in ospedale per una visita di interruzione precoce il più presto possibile e quindi dovrebbero essere incoraggiati a completare tutte le visite e le procedure programmate rimanenti. Tutti i soggetti sono liberi di ritirarsi dalla partecipazione in qualsiasi momento, per qualsiasi motivo, specificato o non specificato e senza pregiudizi. L'investigatore verrà fatto ragionevoli tentativi per fornire un motivo per i prelievi dei soggetti.

Lo studio avrà una scheda di monitoraggio dati e sicurezza indipendente (DSMB) che consiglierà e monitorerà periodicamente la sicurezza dei partecipanti e valuterà l'avanzamento dello studio. Il DSMB esaminerà tutte le modifiche al piano di studio e esaminerà le procedure per la manutenzione della riservatezza dei dati, dell'integrità dei dati e delle analisi dei dati. Il DSMB non è stato ancora selezionato per questo studio, ma i partecipanti saranno reclutati dall'interno UCSF e al di fuori dell'istituzione. Il consiglio avrà una serie di specialità e background per tenere conto della complessità della popolazione di pazienti. Il DSMB si incontrerà trimestralmente per rivedere i progressi dello studio, la qualità dei dati e la sicurezza dei partecipanti. I rapporti sulla sicurezza verranno inviati 2 settimane prima di ogni riunione per permettersi in anticipo statistico e rivedere in anticipo. I dati de-identificati ma non mascherati saranno forniti allo statistico DSMB per l'elaborazione e l'analisi dei dati. Dati grezzi Identificazione dei singoli partecipanti non saranno disponibili per DSMB. Dopo la conclusione dello studio, il DSMB conferirà al team di studio per fornire ai fornitori di servizi sanitari dei singoli partecipanti di informazioni pertinenti dal processo. Il team di studio discuterà dei risultati con ciascun partecipante alla prova randomizzato dopo che tutti i dati sono stati analizzati ma prima della pubblicazione dei risultati. I report di monitoraggio dei dati e della sicurezza conterranno dati mascherati e non mascherati. I rapporti saranno generati con l'aiuto dello statistico DSMB. È stato creato un modello di report e sarà disponibile per la revisione del DSMB. Il smascheramento sarà fornito su richiesta scritta dallo statistico DSMB al servizio di farmacia investigativa. I dati dei pazienti rimarranno deidentificati durante il processo di analisi dei dati. I rapporti includeranno informazioni sullo stato dello studio, sullo stato di iscrizione dei partecipanti, le informazioni descrittive dei partecipanti e i dati su eventi avversi e eventi avversi gravi da parte del sistema di organi. Mentre alcune tabelle di riepilogo mostreranno trattamenti non mascherati, i dati saranno presentati in modo cieco durante le riunioni aperte DSMB. Tutti i dati e la discussione all'interno di DSMB saranno riservati. Le responsabilità del DSMB e dei singoli membri del voto sono delineate nell'IRB. Il DSMB si incontrerà trimestralmente fino alla fine della fase del paziente dello studio e poi due volte all'anno. Il DSMB proporrà ulteriori analisi e discuterà la logica per la continuazione dello studio o si fermerà in anticipo per la sicurezza. Alla fine di ogni DSMB, il gruppo voterà se continuare lo studio e formulare raccomandazioni sulle modifiche al protocollo proposte. Il DSMB esaminerà anche l'integrità dei dati in ogni riunione e esaminerà i manoscritti dei risultati della prova come richiesto dal team di prova.