Monikeskeinen kohortti- ja biomarkkeritutkimus parannettujen potilaiden hoidosta, joilla on ulkopuolinen tuberkuloosi (mEX-TB)

Tausta: Maailman terveysjärjestön (WHO) mukaan 10 miljoonaa ihmistä sairastui tuberkuloosiin (TB) vuonna 2019 ja 1,4 miljoonaa ihmistä kuoli tästä taudista. Tartunta -aineiden joukossa Mycobacterium tuberculosis (MTB) on edelleen tärkein syy kuolleisuuteen ja sairastuvuuteen maailmanlaajuisesti. Taudin hallinta on yhä monimutkaisempaa johtuen yhä useasta infektiosta monilääkeresistenttien kannoilla. Saksassa uusien tapausten voimakkaasti lisääntyi (7,3 tapausta 100 000) vuonna 2015. Vuodesta 2016 vuoteen 2017 esiintyvyys laski, kun taas vuonna 2018 luvut (5 429 ilmoitettua TB -tapausta; 6,5 tapausta 100 000: lla) pidettiin melkein ennallaan. Suurimman esiintyvyysalueiden maahanmuuttajat muodostavat suurimman osan kaikista TB -potilaista (67,1% vuonna 2019). Vaikka keuhkojen TB (PTB) on yleisin ilmenemismuoto, kaikki muut elimet voivat olla mukana. Urtrapulnonaarinen TB (EPTB) on 27,8% (1 321) kaikista Saksan tapauksista. Vaikka TB: n yleinen esiintyvyys vähenee teollisuusmaissa, EPTB: n osuus on kasvanut jatkuvasti Saksassa ja muissa Euroopan maissa. Syitä tähän ei ole täysin ymmärretty. Kiinassa suoritettu laaja retrospektiivinen tutkimus osoitti huomattavasti suuremman osuuden monilääkeresistenttiä TB: tä potilailla, joilla oli EPTB kuin PTB-potilailla. Tämä korostaa selvästi tarvetta parantaa EPTB: n hallintatoimenpiteitä lääkkeiden resistenssin kehittämisen välttämiseksi ja tuberkuloosin hävittämisen tavoitteen saavuttamiseksi kansallisella ja kansainvälisellä tasolla (esim. WHO-TB-Strategy), jonka SARS-COV-2-pandemia haastaa edelleen. MEX-TB-projekti keskittyy EPTB: hen päätavoitteena optimoida EPTB-potilaiden kliininen hallinta. Perustetaan mahdollinen kliininen ryhmä EPTB: tä, johon sisältyy useita tutkijoita ja kliinisiä kohteita (Frankfurt, Heidelberg, Borstel, Hampuri, Bonn, Köln), jonka avulla voimme suorittaa yksityiskohtaisia ​​kliinisiä ja translaatiotutkimuksia, jotka koskevat tätä tautiyksikköä.

Kuvaus:

Tutkimuspopulaatio, tutkimussuunnittelu- ja tutkimusmenetelmät aikuiset potilaat äskettäin diagnosoidut EPTB: n (n = 150) osallistuvat tulevaisuudennäkymään tutkimukseen. PTB -potilaat (n = 30) sisällytetään myös ja toimivat kontrolliryhmänä teknisen toteutettavuuden testaamiseksi. Lisäksi lisätään terveellinen kontrolliryhmä (n = 30) pääasiassa tavoitteen 1 ratkaisemiseksi. Kliiniset tiedot kerätään käyttämällä standardisoituja kyselylomakkeita koko hoitojakson ajan jokaiselle henkilölle.

Lisäksi kehon nesteet (veri, virtsa) kerätään ja varastoidaan keskuspankin (Köln). Kaikki osallistuvat keskukset eivät kuitenkaan pysty tarjoamaan korkealaatuisia perifeerisiä veren mononukleaarisia soluja (PBMC) varastointia varten. Jotta menettämättä potilaita, joilla on epätäydellisiä näytteen kokoelmia, kohorttitutkimuksessa on useita kerroksia:

1. EPTB -potilaat (n = 100) kliinisellä tiedoilla (esim. Painonnousu, kuvantamistulokset jne.) Ja täydellinen kokoelma bionäytteitä (rutiininomaiset laboratorioparametrit, perifeeriset veren mononukleaariset solut (PBMC), paxgene -RNA/DNA -putket geenien allekirjoituksille, absoluuttinen ja suhteellinen CD4/CD8 -solu, D (25 (OH) D), virtsa, plasma)
2. EPTB -potilaat (n = 50) kliinisellä tiedoilla (esim. Painonnousu, kuvantamistulokset, mikrobiologiatulokset jne.) Plus/miinus osittainen kokoelma bionäytteitä (esim. Rutiininomaiset laboratoriotulokset, D -vitamiini (25 (OH) D), Paxgene, plasma)
3. Terveet kontrollit (n = 30) ja täydellinen kokoelma bionäytteitä Stratum 1: lle kuvatulla tavalla yhdellä aikavälillä.

Tietojen keruu salanimoitu kliininen ja laboratoriotiedot tallennetaan seuraavissa ajankohtina: diagnoosi/ hoidon aloitus (päivä 0/ +/- 7 päivää); 4 viikkoa hoidon jälkeen aloittaminen (+/- 7 päivää); 3 kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen (+/- 7 päivää); 6 kuukautta hoidon jälkeen aloittaminen (+/- 7 päivää); 3 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen (+/- 7 päivää). Potilailla, jotka vaativat yli 6 kuukauden hoitoa (ts. Monilääkeresistentti tuberkuloosit, levitetty tuberkuloosi jne.) Tiedot kerätään säännöllisesti hoidon loppuun saakka. Potilastietojen salanimointi ja biomateriaalin hankkiminen suoritetaan potilaan tunnuksen generaattorin kautta. Potilastietojen keräämiseen käytetään paperitapauslomaketta (CRF). CRF -tiedot siirretään sitten sähköiseen tietokantaan.

Tulokset:

Laboratoriopohjaisia ​​biomarkkereita PTB: lle käytettyjen ysköjen muuntamisen kaltaisten hoitovasteiden arvioimiseksi ei ole saatavana useimmissa EPTB -tapauksissa. Epäspesifisiä tulehdusmarkereita, kuten C-reaktiivista proteiinia (CRP), voidaan käyttää varhaisen hoitovasteen arvioimiseksi. Arvioimme systemaattisesti ja pitkittäisesti radiologisia parametreja (leesion koko CT: ssä, ultraääni tai MRI), laboratoriohavainnot ja kliiniset merkit (esim. Painonnousu, vähemmän kipua, kuumetta puuttuminen jne.). Hyödynnä sitten vastealgoritmeja, jotka arvioidaan erityisesti EPTB-potilaille, jotka aloittavat anti-TB-hoitoa. Kolmen kliinisen parametrin yhdistelmää käytetään 1) parannus ilmoitetuissa oireissa 2) painonnousu (mikä tahansa painonnousu tai ≥ 5% painonnousu) 3) imusolmukkeiden turvotuksen, keuhkopussin tai vatsakalvon effuusion tai muiden paikallisten havaintojen regressio hoidon aikana ja sen jälkeen. Näiden parametrien yhdistelmä ennustaa suotuisan tai epäsuotuisan lopputuloksen varhaisessa vaiheessa hoitoprosessin aikana.

Tavoitteet:

Tavoitteenamme on arvioida hoitovastetta näiden parametrien avulla, joita tukee kaksi riippumatonta lääkäriä ja alan asiantuntijaa (sokea katsaus). Tiedot korreloivat alla kuvattujen veripohjaisten biomarkkereiden havaintojen kanssa. Tämän tutkimuksen päätavoitteet ovat EPTB -spesifisten biomarkkereiden kehittäminen EPTB -diagnostiikan parantamiseksi ja hoitovasteiden arviointi korreloimalla immunologiset ja veripohjaiset parametrit ja allekirjoitukset, joilla on kliiniset piirteet lähtötilanteessa ja pitkittäisissä. Tätä tarkoitusta varten biomarkkeritutkimuksemme keskittyy kahteen päätavoitteeseen:

Tutkimuksen tavoite I: Veren biomarkkereiden arviointi diagnostiikkatyökaluina EPTB -ysköille tai keuhkopohjaiselle laboratoriodiagnostiikalle, joka suoritetaan PTB: llä, ei ole mahdollista useimmissa EPTB: n tapauksissa. Veripohjaisia ​​biomarkkereita vaaditaan.

• Keskitymme kahteen lähestymistapaan: 1) verestä johdetut geeniekspression allekirjoitukset, jotka liittyvät tuberkuloosiin; 2) T-solupohjaiset määritykset (esim. TAM-TB-määritys).
• Tätä tavoitetta varten tutkimme ensin markkereita, jotka on jo analysoitu PTB -potilailla. Pystymme myös tutkimaan EPTB -erityisiä merkkejä puolueettomalla tavalla tarvittaessa.

Tutkimuksen tavoite II: Veren biomarkkereiden arviointi, joka ennustaa hoidon vasteen tai epäonnistumisen ja paranemisen EPTB: ssä

• Parannuksen ennustaminen tai hoidon epäonnistumisen riski on ratkaisevan tärkeää EPTB: n hoidossa. Eri PTB: n tulosmääritelmät perustuvat kulttuuriin ja levitystuloksiin, joita ei voida soveltaa EPTB: ssä. Tavoitteenamme on korreloida veripohjaiset biomarkkerit hoitovasteen kanssa, jota arvioimme hyvin määritellyillä kliinisillä parametreilla.
• Tätä tavoitetta jatkamme arviointia plasman IP-10: stä yksinkertaisena ja kustannustehokkaana hoitovastekamerkina. Lisäplasmapohjaisia ​​markkereita on kuvattu ehdotuksessa. Monimutkaisempia markkereita/allekirjoituksia (geeniekspressio RNA-Seq- ja T-soluvastepohjainen) käytetään käyttämällä teknisiä lähestymistapoja, jotka ovat samanlaisia ​​kuin AIM 1: ssä käytettyjä. Keskitymme ensisijaisesti allekirjoituksiin, jotka on jo arvioitu PTB: lle. Tämän ainutlaatuisen monikeskuksen ryhmän kattava tavoite EPTB -potilailla on kehitys.