En multicentrisk kohort og biomarkørundersøgelse til forbedret pleje af patienter med ekstrapulmonal tuberkulose (mEX-TB)

Baggrund: Ifølge Verdenssundhedsorganisationen (WHO) blev 10 millioner mennesker syg af tuberkulose (TB) i 2019, og 1,4 millioner mennesker døde af denne sygdom. Blandt infektionsmidler forbliver Mycobacterium tuberculosis (MTB) den største årsag til dødelighed og sygelighed over hele verden. Kontrol af sygdommen bliver i stigende grad kompliceret på grund af stigende antal infektioner med multi-lægemiddelresistente stammer. I Tyskland var vi vidne til en kraftig stigning i nye sager (7,3 sager pr. 100.000) i 2015. Fra 2016 til 2017 faldt forekomsten, mens antallet i 2018 (5.429 rapporterede TB -sager; 6,5 sager pr. 100.000) holdt næsten uændret. Migranter fra områder med høj forekomst tegner sig for størstedelen af ​​alle TB -patienter (67,1% i 2019). Mens pulmonal TB (PTB) er den mest almindelige manifestation, kan ethvert andet organ involveres. Ekstrapulmonal TB (EPTB) udgør for 27,8% (1.321) af alle tilfælde i Tyskland. Mens den samlede forekomst af TB er faldende i industrialiserede lande, er andelen af ​​EPTB konstant steget i Tyskland og andre europæiske lande. Årsagerne til dette er ikke fuldt ud forstået. En omfattende retrospektiv undersøgelse udført i Kina viste en signifikant højere andel af multi-lægemiddelresistent TB blandt patienter med EPTB end blandt patienter med PTB. Dette fremhæver klart behovet for forbedrede EPTB -kontrolforanstaltninger for at undgå udvikling af lægemiddelresistens og for at nå målet om udryddelse af tuberkulose på nationalt og internationalt plan (f.eks. Hvem slut-tb-strategi), som yderligere udfordres af SARS-CoV-2-pandemien. MEX-TB-projektet fokuserer på EPTB med det vigtigste mål at optimere klinisk styring af EPTB-patienter. En potentiel klinisk kohort af EPTB vil blive etableret, der involverer flere forskere og kliniske steder (Frankfurt, Heidelberg, Borstel, Hamburg, Bonn, Köln), som vil gøre det muligt for os at gennemføre detaljerede kliniske og translationelle undersøgelser, der vedrører denne sygdomsenhed.

Beskrivelse:

Undersøgelsespopulation, forskningsdesign og forskningsmetoder Voksne patienter, der nyligt er diagnosticeret med EPTB (n = 150), vil prospektivt blive tilmeldt undersøgelsen. PTB -patienter (n = 30) vil også blive inkluderet og tjene som en kontrolgruppe til at teste den tekniske gennemførlighed. Derudover tilføjes en sund kontrolgruppe (n = 30), hovedsageligt for at adressere mål 1. Kliniske data indsamles ved hjælp af standardiserede spørgeskemaer over hele behandlingsperioden for hver enkelt person.

Derudover opsamles og opbevares kropsvæsker (blod, urin) i en central Biobank (Köln). Imidlertid vil ikke alle bidragydende centre være i stand til at tilvejebringe perifere mononukleære celler af høj kvalitet (PBMC'er) til opbevaring. For ikke at miste patienter med ufuldstændige prøvekollektioner, vil kohortundersøgelsen have flere lag:

1. EPTB -patienter (n = 100) med kliniske data (f.eks. Vægtøgning, billeddannelsesresultater osv.) Og en komplet samling af bioprøver (rutinemæssige laboratorieparametre, perifere mononukleære blodceller (PBMC'er), Paxgene RNA/DNA -rør til genunderskrifter, absolut og relativ CD4/CD8 -celletælling, vitamin D (25 (OH) d), urin, plasma)
2. EPTB -patienter (n = 50) med kliniske data (f.eks. Vægtøgning, billeddannelsesresultater, mikrobiologi -resultater osv.) Plus/minus en delvis samling af bioprøver (f.eks. Rutinemæssige laboratorieresultater, D -vitamin (25 (OH) D), Paxgene, Plasma)
3. Sunde kontroller (n = 30) og en komplet samling af bioprøver som beskrevet for stratum 1 på et tidspunkt.

Dataindsamling Pseudonymiserede kliniske og laboratoriedata registreres på følgende tidspunkter: Diagnose/ behandlingsinitiering (dag 0/ +/- 7 dage); 4 uger efter behandlingsinitiering (+/- 7 dage); 3 måneder efter behandlingsinitiering (+/- 7 dage); 6 måneder efter behandlingsinitiering (+/- 7 dage); 3 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen (+/- 7 dage). Hos patienter, der kræver behandling af mere end 6 måneder (dvs. Multi-Drug Resistent TB, formidlet TB osv.) Data indsamles regelmæssigt indtil slutningen af ​​behandlingen. Pseudonymisering af patientdata og erhvervelse af biomateriale udføres gennem en patient-ID-generator. En papirrapportformular (CRF) vil blive brugt til at indsamle patientdata. CRF -data overføres derefter til en elektronisk database.

Resultat:

Laboratoriebaserede biomarkører til vurdering af behandlingsresponser, der ligner sputumkonvertering, der bruges til PTB, er ikke tilgængelige i de fleste tilfælde af EPTB. Uspecifikke inflammationsmarkører, såsom C-reaktivt protein (CRP), kan anvendes til at vurdere tidlig behandlingsrespons. Vi vil systematisk og langsgående vurdere radiologiske parametre (læsionsstørrelse i CT, ultrasonografi eller MRI), laboratoriefund og kliniske tegn (f.eks. Vægtøgning, mindre smerte, fravær af feber osv.). Vi vil derefter udnytte responsalgoritmer specifikt evalueret for EPTB-patienter, der initierer anti-TB-behandling. En kombination af tre kliniske parametre vil blive anvendt 1) forbedring i rapporterede symptomer 2) vægtøgning (enhver vægtøgning eller ≥ 5% vægtøgning) 3) regression af lymfeknude hævelse, pleural eller peritoneal effusion eller andre lokale fund, under og efter behandling. En kombination af disse parametre forudsiger gunstigt eller ugunstigt resultat tidligt under behandlingsprocessen.

Mål:

Vores mål er at vurdere behandlingsresponsen ved hjælp af disse parametre, understøttet af to uafhængige klinikere og eksperter på området (Blind Review). Data vil være korreleret med blodbaserede biomarkørresultater beskrevet nedenfor. Hovedmålene med denne undersøgelse er udviklingen af ​​EPTB -specifikke biomarkører til forbedret EPTB -diagnostik og vurdering af behandlingsresponser ved at korrelere immunologiske og blodbaserede parametre og underskrifter med kliniske træk ved baseline og langsgående. Til dette formål vil vores biomarkørundersøgelse fokusere på to hovedmål:

Undersøgelsesmål I: Evaluering af blodbiomarkører som diagnostiske værktøjer til EPTB sputum eller lungevæskebaseret laboratoriediagnostik som udført med PTB er ikke mulig i de fleste tilfælde af EPTB. Blodbaserede biomarkører er påkrævet.

• Vi vil fokusere på to tilgange: 1) blodafledte genekspressionsunderskrifter forbundet med tuberkulose; 2) T-cellebaserede assays (f.eks. TAM-TB-assay).
• Til dette mål undersøger vi først markører, der allerede er blevet analyseret hos PTB -patienter. Vi vil også være i stand til at undersøge EPTB -specifikke markører på en objektiv måde om nødvendigt.

Undersøgelsesmål II: Evaluering af blodbiomarkører, der forudsiger behandlingsrespons eller -fejl og kur i EPTB

• At forudsige kur eller risikoen for behandlingssvigt er afgørende for styring af EPTB. Forskellige udfaldsdefinitioner for PTB er baseret på kultur- og udtværelsesresultater, som ikke er anvendelige i EPTB. Vores mål er at korrelere blodbaserede biomarkører med den behandlingsrespons, som vi vil vurdere med veldefinerede kliniske parametre.
• Til dette mål fortsætter vi med vores evaluering af plasma IP-10 som en enkel og omkostningseffektiv behandlingsmarkør. Yderligere plasma-baserede markører er beskrevet i vores forslag. Mere komplekse markører/signaturer (genekspression via RNA-seq og T-celle-responsbaseret) vil blive anvendt ved hjælp af tekniske tilgange, der ligner dem, der blev udnyttet i AIM 1. Vi vil primært fokusere på underskrifter, der allerede er blevet evalueret for PTB. Det overordnede mål med denne unikke multicenter -kohort af patienter med EPTB er udviklingen.