Eine multizentrische Kohorte- und Biomarker -Studie zur verbesserten Versorgung von Patienten mit extrapulmonaler Tuberkulose (mEX-TB)

Hintergrund: Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) wurden 2019 10 Millionen Menschen mit Tuberkulose (TB) krank, und 1,4 Millionen Menschen starben an dieser Krankheit. Bei Infektionsmitteln bleibt Mycobacterium tuberculosis (MTB) weltweit die Hauptursache für Mortalität und Morbidität. Die Kontrolle der Krankheit wird aufgrund der wachsenden Anzahl von Infektionen mit multiresistenten Stämmen zunehmend komplizierter. In Deutschland verzeichneten wir 2015 eine starke Steigerung der neuen Fälle (7,3 Fälle pro 100.000). Von 2016 bis 2017 nahm die Inzidenz ab, während die Zahlen im Jahr 2018 (5.429 TB -Fälle; 6,5 Fälle pro 100.000) fast unverändert hielten. Migranten aus hohen Inzidenzgebieten machen die Mehrheit aller TB -Patienten aus (67,1% im Jahr 2019). Während Lungen -TB (PTB) die häufigste Manifestation ist, kann jedes andere Organ beteiligt sein. Extrapulmonaler TB (EPTB) ist für 27,8% (1.321) aller Fälle in Deutschland. Während die allgemeine Inzidenz von TB in industrialisierten Ländern abnimmt, hat der Anteil der EPTB in Deutschland und anderen europäischen Ländern ständig zugenommen. Die Gründe dafür sind nicht vollständig verstanden. Eine umfangreiche retrospektive Studie, die in China durchgeführt wurde, zeigte einen signifikant höheren Anteil an multiresistenten TB bei Patienten mit EPTB als bei Patienten mit PTB. Dies unterstreicht deutlich die Notwendigkeit verbesserter EPTB -Kontrollmaßnahmen, um die Entwicklung der Arzneimittelresistenz zu vermeiden und das Ziel der TB -Ausrottung auf nationaler und internationaler Ebene zu erreichen (z. WHO END-TB-STRATEGY), das von der SARS-CoV-2-Pandemie weiter in Frage gestellt wird. Das MEX-TB-Projekt konzentriert sich auf EPTB mit dem Hauptziel, das klinische Management von EPTB-Patienten zu optimieren. Eine prospektive klinische Kohorte von EPTB wird festgelegt, an der mehrere Forscher und klinische Standorte (Frankfurt, Heidelberg, Borstel, Hamburg, Bonn, Köln) beteiligt sind, die es uns ermöglichen, detaillierte klinische und translationale Studien durchzuführen, die sich mit dieser Krankheitseinheit befassen.

Beschreibung:

Studienpopulation, Forschungsdesign und Forschungsmethoden Erwachsene Patienten, bei denen eine neu diagnostizierte EPTB (N = 150) diagnostiziert wird, werden prospektiv in die Studie aufgenommen. PTB -Patienten (n = 30) werden ebenfalls aufgenommen und dienen als Kontrollgruppe, um die technische Machbarkeit zu testen. Darüber hinaus wird eine gesunde Kontrollgruppe (n = 30) hinzugefügt, hauptsächlich, um das Ziel zu erreichen. 1. Klinische Daten werden mit standardisierten Fragebögen über den gesamten Behandlungszeitraum für jede Person erfasst.

Zusätzlich werden Körperflüssigkeiten (Blut, Urin) in einer zentralen Biobank (Köln) gesammelt und gelagert. Es können jedoch nicht alle beitragenden Zentren in der Lage sein, mononukleäre Zellen (PBMCs) von hoher Qualität peripherer Blut zu liefern. Um Patienten mit unvollständigen Stichprobensammlungen nicht zu verlieren, wird die Kohortenstudie mehrere Schichten haben:

1. EPTB -Patienten (n = 100) mit klinischen Daten (z. Gewichtszunahme, Bildgebungsergebnisse usw.) und eine vollständige Sammlung von Bio -Proben (routinemäßige Laborparameter, mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (PBMCs), Paxgen -RNA/DNA -Röhrchen für Gensignaturen, absolutes und relativer CD4/CD8 -Zellzahl, Vitamin D (25 (OH) D), Urin, Plasma), Plasma)
2. EPTB -Patienten (n = 50) mit klinischen Daten (z. Gewichtszunahme, Bildgebungsergebnisse, mikrobiologische Ergebnisse usw.) plus/abzüglich einer teilweisen Sammlung von Bio -Proben (z. Routinelaborergebnisse, Vitamin D (25 (OH) D), Paxgen, Plasma)
3. Gesunde Kontrollen (n = 30) und eine vollständige Sammlung von Bio -Proben, wie für Stratum 1 bei einem Zeitpunkt beschrieben.

Datenerfassung Pseudonymisierte klinische und Labordaten werden zu folgenden Zeitpunkten aufgezeichnet: Diagnose/ Behandlungsinitiierung (Tag 0/ +/- 7 Tage); 4 Wochen nach der Behandlungsinitiation (+/- 7 Tage); 3 Monate nach der Behandlung (+/- 7 Tage); 6 Monate nach der Behandlungsinitiierung (+/- 7 Tage); 3 Monate nach dem Ende der Behandlung (+/- 7 Tage). Bei Patienten, die eine Behandlung von mehr als 6 Monaten benötigen (d.h. Multire-resistente TB, disseminierte TB usw.) werden regelmäßig bis zum Ende der Behandlung gesammelt. Die Pseudonymisierung von Patientendaten und die Erfassung von Biomaterial erfolgt über einen Patienten mit Patienten-ID-Generator. Ein Papierkofferformular (CRF) wird verwendet, um Patientendaten zu sammeln. Die CRF -Daten werden dann in eine elektronische Datenbank übertragen.

Ergebnis:

Laborbasierte Biomarker zur Beurteilung der Behandlungsreaktionen, ähnlich wie bei PTB verwendet, sind in den meisten Fällen von EPTB nicht verfügbar. Unspezifische Entzündungsmarker wie C-reaktives Protein (CRP) können verwendet werden, um das frühzeitige Ansprechen der Behandlung zu bewerten. Wir werden die radiologischen Parameter (Läsionsgröße in CT, Ultraschall oder MRT), Laborbefund und klinische Anzeichen (z. Gewichtszunahme, weniger Schmerzen, Fehlen von Fieber usw.). Wir werden dann Reaktionsalgorithmen ausnutzen, die speziell für EPTB-Patienten bewertet werden, die eine Anti-TB-Behandlung initiieren. Eine Kombination von drei klinischen Parametern wird verwendet 1) Verbesserung der gemeldeten Symptome 2) Gewichtszunahme (jede Gewichtszunahme oder ≥ 5% Gewichtszunahme) 3) Regression der Lymphknotenschwellung, Pleura- oder Peritonealerguss oder anderen lokalen Befunden während und nach der Behandlung. Eine Kombination dieser Parameter prognostiziert zu Beginn des Behandlungsprozesses ein günstiges oder ungünstiges Ergebnis.

Ziele:

Unser Ziel ist es, das Behandlungsantwort mit diesen Parametern zu bewerten, die von zwei unabhängigen Klinikern und Experten vor Ort (Blind Review) unterstützt werden. Die Daten werden mit blutbasierten Biomarker -Befunden korreliert, die unten beschrieben wurden. Die Hauptziele dieser Studie sind die Entwicklung von EPTB -spezifischen Biomarkern für eine verbesserte EPTB -Diagnostik und die Bewertung von Behandlungsreaktionen durch Korrelation immunologischer und blutbasierter Parameter und Signaturen mit klinischen Merkmalen zu Studienbeginn und Längsrichtung. Zu diesem Zweck wird sich unsere Biomarker -Studie auf zwei Hauptziele konzentrieren:

Studie AIM I: Bewertung von Blutbiomarkern als diagnostische Instrumente für EPTB -Sputum oder Lungenflüssigkeitsdiagnostik, die mit PTB durchgeführt wird, ist in den meisten Fällen von EPTB nicht möglich. Blutbasierte Biomarker sind erforderlich.

• Wir werden uns auf zwei Ansätze konzentrieren: 1) mit Tuberkulose im Zusammenhang mit Tuberkulose abgeleitete Genexpressionssignaturen; 2) T-Zell-basierte Assays (z. TAM-TB-Assay).
• Für dieses Ziel werden wir zunächst Marker untersuchen, die bereits bei PTB -Patienten analysiert wurden. Bei Bedarf werden wir auch in der Lage sein, EPTB -spezifische Marker auf unvoreingenommene Weise zu untersuchen.

Studie AIM II: Bewertung von Blutbiomarkern zur Vorhersage des Behandlungsangebots oder des Versagens und der Heilung in EPTB

• Die Vorhersage von Heilung oder das Risiko eines Behandlungsversagens ist für die Behandlung von EPTB von entscheidender Bedeutung. Verschiedene Ergebnisdefinitionen für PTB basieren auf Kultur- und Abstrichergebnissen, die in EPTB nicht anwendbar sind. Unser Ziel ist es, bloßbasierte Biomarker mit der Behandlungsreaktion zu korrelieren, die wir mit gut definierten klinischen Parametern bewerten werden.
• Für dieses Ziel werden wir unsere Bewertung von Plasma IP-10 als einfache und kostengünstige Behandlungsreaktionsmarker fortsetzen. In unserem Vorschlag wurden zusätzliche Marker auf Plasmabasis beschrieben. Komplexere Marker/Signaturen (Genexpression über RNA-Seq und T-Zell-Reaktion) werden unter Verwendung technischer Ansätze angewendet, die denen ähneln, die in AIM 1 ausgenutzt werden. Wir werden uns in erster Linie auf Signaturen konzentrieren, die bereits für PTB bewertet wurden. Das übergeordnete Ziel dieser einzigartigen multizentrischen Kohorte von Patienten mit EPTB ist die Entwicklung.