Wieloośrodkowe badanie kohortowe i biomarkerowe w celu poprawy opieki nad pacjentami z gruźlicą pozapłucną (mEX-TB)

Tło: Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 10 milionów ludzi zachorowało na gruźlicę (TB) w 2019 r., A 1,4 miliona ludzi zmarło z powodu tej choroby. Wśród czynników zakaźnych Mycobacterium tuberculosis (MTB) pozostaje główną przyczyną śmiertelności i zachorowalności na całym świecie. Kontrola choroby jest coraz bardziej skomplikowana ze względu na rosnącą liczbę infekcji odmianami odpornymi na wiele osób. W Niemczech obserwowaliśmy gwałtowny wzrost nowych spraw (7,3 spraw na 100 000) w 2015 r. W latach 2016-2017 występowanie spadło, podczas gdy liczba w 2018 r. (5 429 zgłoszonych przypadków TB; 6,5 przypadków na 100 000) utrzymywała prawie niezmienione. Migranci z obszarów wysokości występowania stanowią większość wszystkich pacjentów z TB (67,1% w 2019 r.). Podczas gdy gruźlica płuc (PTB) jest najczęstszym manifestacją, można zaangażować każdy inny narząd. TB pozapłucna (EPTB) stanowi 27,8% (1321) wszystkich przypadków w Niemczech. Podczas gdy ogólna częstość występowania gruźlicy maleje w krajach uprzemysłowionych, odsetek EPTB stale rośnie w Niemczech i innych krajach europejskich. Przyczyny tego nie są w pełni zrozumiałe. Obszerne badanie retrospektywne przeprowadzone w Chinach wykazało znacznie wyższy odsetek gruźlicy opornej na wiele osób wśród pacjentów z EPTB niż wśród pacjentów z PTB. To wyraźnie podkreśla potrzebę poprawy miar kontroli EPTB w celu uniknięcia rozwoju oporności na leki i osiągnięcia celu wyeliminowania gruźlicy na poziomie krajowym i międzynarodowym (np. WHO końcowego-tb-strategy), który jest dodatkowo kwestionowany przez pandemię SARS-COV-2. Projekt MEX-TB koncentruje się na EPTB z głównym celem optymalizacji leczenia klinicznego pacjentów z EPTB. Ustanowiona zostanie prospektywna grupa kliniczna EPTB, z udziałem wielu badaczy i miejsc klinicznych (Frankfurt, Heidelberg, Borstel, Hamburg, Bonn, Kolonia), która pozwoli nam przeprowadzić szczegółowe badania kliniczne i translacyjne dotyczące tej jednostki choroby.

Opis:

Badana populacja, projektowanie badań i metody badań Dorośli pacjenci nowo zdiagnozowane EPTB (n = 150) zostaną zapisane prospektywnie do badania. Pacjenci z PTB (n = 30) również zostaną uwzględnione i będą służyć jako grupa kontrolna do przetestowania wykonalności technicznej. Ponadto zostanie dodana zdrowa grupa kontrolna (n = 30), głównie w celu rozwiązania celu 1. Dane kliniczne zostaną zebrane przy użyciu znormalizowanych kwestionariuszy przez cały okres leczenia dla każdego osoby.

Dodatkowo płyny ustrojowe (krew, mocz) zostaną zebrane i przechowywane w centralnym biobank (kolońówka). Jednak nie wszystkie centra przyczyniające się będą w stanie zapewnić wysokiej jakości jednojądrzaste komórki krwi obwodowej (PBMC). Aby nie stracić pacjentów z niekompletnymi zbiorami próbek, badanie kohortowe będzie miało kilka warstw:

1. Pacjenci z EPTB (n = 100) z danymi klinicznymi (np. Przyrost masy ciała, wyniki obrazowania itp.) I pełne zbiór próbek biologicznych (rutynowe parametry laboratoryjne, jednojądrzaste komórki krwi obwodowej (PBMC), paxgene RNA/DNA dla sygnatur genowych, bezwzględna i względna liczba komórek CD4/CD8, witamina D (25 (OH) D), mocz, plazma)
2. Pacjenci z EPTB (n = 50) z danymi klinicznymi (np. Przyrost masy ciała, wyniki obrazowania, wyniki mikrobiologii itp.) Plus/minus częściowe zbiór próbek biologicznych (np. Rutynowe wyniki laboratoryjne, witamina D (25 (OH) D), paxgene, osocze)
3. Zdrowe kontrole (n = 30) i pełny zbiór próbek biologicznych, jak opisano dla warstwy 1 w jednym punkcie czasowym.

Zbieranie danych pseudonimizowane dane kliniczne i laboratoryjne zostaną zarejestrowane w następujących punktach czasowych: Rozpoznanie/ inicjacja leczenia (dzień 0/ +/- 7 dni); 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia (+/- 7 dni); 3 miesiące po rozpoczęciu leczenia (+/- 7 dni); 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia (+/- 7 dni); 3 miesiące po zakończeniu leczenia (+/- 7 dni). U pacjentów wymagających leczenia ponad 6 miesięcy (tj. Dane oporne na wieloosobowe, rozpowszechniona gruźlica itp.) Dane będą gromadzone regularnie do końca leczenia. Pseudonimizacja danych pacjentów i pozyskiwanie biomateriału przeprowadza się za pośrednictwem generatora identyfikatora pacjenta. Do gromadzenia danych pacjenta zostanie wykorzystany formularz sprawozdania przypadków (CRF). Dane CRF zostaną następnie przeniesione do elektronicznej bazy danych.

Wynik:

Laboratoryjne biomarkery do oceny odpowiedzi leczenia podobne do konwersji plwociny stosowane w PTB nie są dostępne w większości przypadków EPTB. Do oceny wczesnego leczenia można wykorzystać nieokreślone markery zapalne, takie jak białko C-reaktywne (CRP). Będziemy systematycznie i podłużnie ocenić parametry radiologiczne (wielkość zmiany w CT, ultrasonografia lub MRI), wyniki laboratoryjne i objawy kliniczne (np. przyrost masy ciała, mniej bólu, brak gorączki itp.). Następnie wykorzystamy algorytmy odpowiedzi specjalnie oceniane dla pacjentów z EPTB inicjujących leczenie anty-TB. Połączenie trzech parametrów klinicznych zostanie zastosowane 1) poprawa zgłoszonych objawów 2) przyrost masy ciała (wszelkie przyrost masy ciała lub ≥ 5% przyrostu masy) 3) regresja obrzęku węzłów chłonnych, wysięk opłucn lub otrzewnej lub innych miejscowych wyników, podczas i po leczeniu. Połączenie tych parametrów przewiduje korzystny lub niekorzystny wynik na wczesnym etapie procesu leczenia.

Cele:

Naszym celem jest ocena odpowiedzi leczenia przy użyciu tych parametrów, popartych przez dwóch niezależnych klinicystów i ekspertów w tej dziedzinie (przegląd niewidomy). Dane będą skorelowane z wyników biomarkerów opartych na krwi opisanych poniżej. Głównymi celami tego badania jest rozwój biomarkerów specyficznych dla EPTB w celu ulepszonej diagnostyki EPTB i oceny odpowiedzi leczenia poprzez korelowanie parametrów immunologicznych i krwi na bazie krwi o cechach klinicznych na początku i podłużnie. W tym celu nasze badanie biomarkerów skupi się na dwóch głównych celach:

Badanie cel I: Ocena biomarkerów krwi jako narzędzi diagnostycznych dla plwociny EPTB lub diagnostyki laboratoryjnej opartej na płynach płucnych jako wykonywana z PTB nie jest możliwa w większości przypadków EPTB. Wymagane są biomarkery na bazie krwi.

• Skoncentrujemy się na dwóch podejściach: 1) sygnaturach ekspresji genów pochodzących z krwi związanych z gruźlicą; 2) Testy oparte na komórek T (np. Test TAM-TB).
• W tym celu najpierw zbadamy markery, które zostały już przeanalizowane u pacjentów z PTB. W razie potrzeby będziemy również mogli zbadać markery specyficzne dla EPTB w sposób bezstronny.

Badanie Cel II: Ocena biomarkerów krwi przewidującej odpowiedź lub niepowodzenie leczenia oraz leczenie w EPTB

• Przewidywanie wyleczenia lub ryzyko niepowodzenia leczenia ma kluczowe znaczenie dla leczenia EPTB. Różne definicje wyników dla PTB oparte są na wynikach hodowli i rozmazu, które nie mają zastosowania w EPTB. Naszym celem jest skorelowanie biomarkerów na bazie krwi z odpowiedzią leczenia, którą ocenimy za pomocą dobrze zdefiniowanych parametrów klinicznych.
• W tym celu będziemy kontynuować naszą ocenę IP-10 w osoczu jako prosty i opłacalny marker odpowiedzi na leczenie. W naszej propozycji opisano dodatkowe markery oparte na osoczu. Bardziej złożone markery/sygnatury (ekspresja genów za pomocą RNA-Seq i reakcji komórek T) zostaną zastosowane przy użyciu podejść technicznych podobnych do tych wykorzystywanych w AIM 1. Skoncentrujemy się przede wszystkim na podpisach, które zostały już ocenione dla PTB. Nadrzędnym celem tej unikalnej wieloośrodkowej grupy pacjentów z EPTB jest rozwój.