Многоцентровое исследование когорты и биомаркера для улучшения ухода за пациентами с внелегочным туберкулезом (mEX-TB)

Справочная информация: По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 10 миллионов человек заболели туберкулезом (ТБ) в 2019 году, и 1,4 миллиона человек погибли от этой болезни. Среди инфекционных агентов микобактерий туберкулез (MTB) остается основной причиной смертности и заболеваемости во всем мире. Контроль заболевания становится все более сложным из-за растущего числа инфекций с устойчивыми к мультизаточным штаммам. В Германии мы стали свидетелями резкого увеличения новых случаев (7,3 случая на 100 000) в 2015 году. С 2016 по 2017 год заболеваемость снизилась, в то время как число в 2018 году (5429 случаев сообщили о туберкулезе; 6,5 случая на 100 000) почти не изменились. Мигранты из областей с высоким уровнем заболеваемости составляют большинство всех пациентов с туберкулезом (67,1% в 2019 году). В то время как легочный туберкулез (PTB) является наиболее распространенным проявлением, любой другой орган может быть задействован. Экстраулмонный туберкулез (EPTB) представляет собой 27,8% (1321) всех случаев в Германии. Хотя общая частота туберкулеза снижается в промышленно развитых странах, доля EPTB постоянно увеличивается в Германии и других европейских странах. Причины этого не до конца понятны. Обширное ретроспективное исследование, проведенное в Китае, показало значительно более высокую долю устойчивого туберкулеза с несколькими лекарствами среди пациентов с EPTB, чем среди пациентов с PTB. Это ясно подчеркивает необходимость улучшения мер контроля EPTB, чтобы избежать развития лекарственной устойчивости и достичь цели ликвидации туберкулеза на национальном и международном уровне (например, ВОЗ end-tb-стратегия), которая еще больше бросает вызов пандемии SARS-COV-2. Проект MEX-TB фокусируется на EPTB с основной целью оптимизации клинического лечения пациентов с EPTB. Будет создана проспективная клиническая когорта EPTB с участием нескольких исследователей и клинических мест (Франкфурт, Гейдельберг, Борстел, Гамбург, Бонн, Кельн), которая позволит нам провести подробные клинические и трансляционные исследования, касающиеся этого объекта заболевания.

Описание:

Исследовательская популяция, проектирование исследований и методы исследований Взрослые пациенты, недавно диагностированные с EPTB (n = 150), будут проспективно включены в исследование. Пациенты с PTB (n = 30) также будут включены и служат контрольной группой для проверки технической осуществимости. Кроме того, будет добавлена ​​здоровая контрольная группа (n = 30), в основном для решения AIM 1. Клинические данные будут собираться с использованием стандартизированных вопросников в течение всего периода лечения для каждого человека.

Кроме того, жидкости организма (кровь, моча) будут собираться и храниться в центральном биобанке (Кельн). Тем не менее, не все центры, способствующие содействию, смогут обеспечить высококачественные мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) для хранения. Чтобы не потерять пациентов с неполными коллекциями выборки, в когортном исследовании будет несколько слоев:

1. Пациенты с EPTB (n = 100) с клиническими данными (например, увеличение веса, результаты визуализации и т. Д.) И полная коллекция образцов био (обычные лабораторные параметры, мононуклеарные клетки периферической крови (PBMCS), Паксгеновые РНК/ДНК -трубки для сигнатур генов, абсолютный и относительный CD4/CD8, количество клеток, витамин D (25 (OH), моча, пласта), plasma), количество клеток Vitamin D (25 (OH), моча, пласта), пласта), пласта), пласта), пласта), пласта), пласта), пласта), пласта), пласта), пласта), пласта), пласта), пласта), пласта), пласта), пласта), пласта), пласта), моча, пласта), пласта), пласта), пласта), пласта), пласта), пласта), пласта), Plasma).
2. Пациенты с EPTB (n = 50) с клиническими данными (например, увеличение веса, результаты визуализации, результаты микробиологии и т. Д.) Плюс/минус частичная коллекция образцов био (например, Рутинные лабораторные результаты, витамин D (25 (OH) D), Paxgene, Plasma)
3. Здоровые контроли (n = 30) и полная коллекция образцов биографии, как описано для слоя 1 в одном моде.

Сбор данных псевдонимные клинические и лабораторные данные будут зарегистрированы в следующие моменты времени: диагностика/ инициация лечения (день 0/ +/- 7 дней); 4 недели после начала лечения (+/- 7 дней); 3 месяца после начала лечения (+/- 7 дней); 6 месяцев после начала лечения (+/- 7 дней); 3 месяца после окончания лечения (+/- 7 дней). У пациентов, требующих лечения более 6 месяцев (т.е. Устойчивые к мульти-транспорту, туберкулез, распространенный туберкулез и т. Д.) Данные будут регулярно собираться до конца лечения. Псевдонимизация данных пациента и получение биоматериала выполняется через генератор идентификатора пациента. Форма отчета о бумаге (CRF) будет использоваться для сбора данных пациента. Данные CRF будут затем перенесены в электронную базу данных.

Исход:

Лабораторные биомаркеры для оценки ответов на лечение, аналогичные конверсии мокроты, используемой для PTB, недоступны в большинстве случаев EPTB. Неспецифические маркеры воспаления, такие как C-реактивный белок (CRP), могут быть использованы для оценки раннего ответа на лечение. Мы систематически и продольно оценим радиологические параметры (размер поражения в КТ, ультрасонографии или МРТ), лабораторные данные и клинические признаки (например, увеличение веса, меньше боли, отсутствие лихорадки и т. Д.). Затем мы будем использовать алгоритмы ответа, специально оцененные для пациентов с EPTB, инициирующим лечение против TB. Комбинация из трех клинических параметров будет использоваться 1) Улучшение в симптомах, сообщенных 2) Прибавка веса (любое увеличение веса или ≥ 5% увеличение веса) 3) Регрессия отек лимфатического узла, плеврального или брюшного выпота или других местных результатов, во время и после лечения. Комбинация этих параметров предсказывает благоприятный или неблагоприятный результат в начале процесса лечения.

Цели:

Наша цель состоит в том, чтобы оценить реакцию на лечение с использованием этих параметров, поддерживаемых двумя независимыми клиницистами и экспертами в этой области (Blind Review). Данные будут коррелировать с результатами биомаркеров на основе крови, описанных ниже. Основными целями этого исследования являются разработка специфических биомаркеров EPTB для улучшения диагностики EPTB и оценки ответов на лечение путем корреляции иммунологических параметров и параметров на основе крови и сигнатур с клиническими особенностями на исходном и продольном направлении. Для этой цели наше исследование биомаркера будет сосредоточено на двух основных целях:

Цель исследования I: Оценка биомаркеров крови в качестве диагностических инструментов для мокроты EPTB или лабораторной диагностики на основе легочной жидкости, выполняемой с PTB, невозможно в большинстве случаев EPTB. Требуются биомаркеры на основе крови.

• Мы сосредоточимся на двух подходах: 1) сигнатуры экспрессии генов, полученных в крови, связанные с туберкулезом; 2) Анализы на основе Т-клеток (например, Анализ TAM-TB).
• Для этой цели мы сначала рассмотрим маркеры, которые уже были проанализированы у пациентов с PTB. Мы также сможем исследовать специфические маркеры EPTB, если это необходимо.

Исследование AIM II: Оценка биомаркеров крови, прогнозируя реакцию или неудачу на лечение и лечение в EPTB

• Прогнозирование излечения или риск неудачи лечения имеет решающее значение для лечения EPTB. Различные определения результатов для PTB основаны на результатах культуры и мазки, которые не применимы в EPTB. Наша цель состоит в том, чтобы коррелировать биомаркеры на основе крови с ответом на лечение, которое мы оценим с четко определенными клиническими параметрами.
• Для этой цели мы продолжим с нашей оценкой плазменного IP-10 как простого и экономически эффективного маркера ответа на лечение. Дополнительные маркеры на основе плазмы были описаны в нашем предложении. Более сложные маркеры/сигнатуры (экспрессия генов через RNA-Seq и T-Cell-ответ) будут применяться с использованием технических подходов, аналогичных тем, которые используются в AIM 1. Мы в первую очередь сосредоточимся на подписях, которые уже были оценены для PTB. Главной целью этой уникальной многоцентровой когорты пациентов с EPTB является развитие.