Een multicentrisch cohort- en biomarkeronderzoek voor verbeterde zorg voor patiënten met extrapulmonale tuberculose (mEX-TB)

Achtergrond: Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) werden 10 miljoen mensen ziek met tuberculose (TB) in 2019 en stierven 1,4 miljoen mensen aan deze ziekte. Onder besmettelijke middelen blijft mycobacterium tuberculose (MTB) de belangrijkste oorzaak van sterfte en morbiditeit wereldwijd. Controle van de ziekte is steeds gecompliceerder vanwege een groeiend aantal infecties met resistente stammen met meerdere geneesmiddelen. In Duitsland waren we getuige van een sterke toename van nieuwe zaken (7,3 gevallen per 100.000) in 2015. Van 2016 tot 2017 daalde de incidentie, terwijl de cijfers in 2018 (5.429 tbc -gevallen rapporteerden; 6,5 gevallen per 100.000) bijna ongewijzigd hielden. Migranten uit gebieden met een hoge incidentie zijn goed voor de meerderheid van alle TB -patiënten (67,1% in 2019). Hoewel pulmonale tuberculose (PTB) de meest voorkomende manifestatie is, kan elk ander orgaan worden betrokken. Extrapulmonale TB (EPTB) vormt 27,8% (1,321) van alle gevallen in Duitsland. Hoewel de totale incidentie van tuberculose afneemt in geïndustrialiseerde landen, is het aandeel van EPTB voortdurend toegenomen in Duitsland en andere Europese landen. De redenen hiervoor zijn niet volledig begrepen. Een uitgebreid retrospectief onderzoek dat in China werd uitgevoerd, toonde een significant hoger aandeel multi-drugsresistente tuberculose bij patiënten met EPTB dan bij patiënten met PTB. Dit benadrukt duidelijk de noodzaak van verbeterde EPTB -controlemaatregelen om de ontwikkeling van resistentie tegen geneesmiddelen te voorkomen en om het doel van tuberculose -uitroeiing op nationaal en internationaal niveau te bereiken (b.v. Die eind-tb-strategie) die verder wordt uitgedaagd door de SARS-COV-2 pandemie. Het MEX-TB-project richt zich op EPTB met als hoofddoel het optimaliseren van de klinische behandeling van EPTB-patiënten. Er zal een prospectief klinisch cohort van EPTB worden opgericht, waarbij meerdere onderzoekers en klinische locaties betrokken zijn (Frankfurt, Heidelberg, Borstel, Hamburg, Bonn, Keulen), waardoor we gedetailleerde klinische en translationele studies kunnen uitvoeren die deze ziektebelang aanpakken.

Beschrijving:

Studiepopulatie, onderzoeksontwerp en onderzoeksmethoden Volwassen patiënten die nieuw zijn gediagnosticeerd met EPTB (n = 150) zullen prospectief worden ingeschreven voor de studie. PTB -patiënten (n = 30) worden ook opgenomen en dienen als een controlegroep om de technische haalbaarheid te testen. Bovendien zal een gezonde controlegroep (n = 30) worden toegevoegd, voornamelijk om AIM te aanpakken. Klinische gegevens worden verzameld met behulp van gestandaardiseerde vragenlijsten gedurende de hele behandelingsperiode voor elk individu.

Bovendien worden lichaamsvloeistoffen (bloed, urine) verzameld en opgeslagen in een centrale biobank (Keulen). Niet alle bijdragende centra zullen echter in staat zijn om mononucleaire cellen van hoge kwaliteit perifere bloed (PBMC's) voor opslag te leveren. Om patiënten met onvolledige steekproefcollecties niet te verliezen, zal de cohortstudie verschillende lagen hebben:

1. EPTB -patiënten (n = 100) met klinische gegevens (bijv. Gewichtstoename, beeldvormingsresultaten enz.) En een volledige verzameling BIO -monsters (routinematige laboratoriumparameters, perifere bloedmononucleaire cellen (PBMC's), Paxgene RNA/DNA -buizen voor gensignaturen, absolute en relatieve CD4/CD8 -celtelling, vitamine D (25 (OH) D), urine, plasma)
2. EPTB -patiënten (n = 50) met klinische gegevens (bijv. Gewichtstoename, beeldvormingsresultaten, microbiologieresultaten enz.) Plus/min een gedeeltelijke verzameling bio -monsters (bijv. Routinematige laboratoriumresultaten, vitamine D (25 (OH) D), Paxgene, plasma)
3. Gezonde controles (n = 30) en een volledige verzameling bio -monsters zoals beschreven voor stratum 1 op één tijdstip.

Gegevensverzameling pseudonimiseerde klinische en laboratoriumgegevens worden op de volgende tijdstippen vastgelegd: diagnose/ behandelingsinitiatie (dag 0/ +/- 7 dagen); 4 weken na de behandeling van de behandeling (+/- 7 dagen); 3 maanden na de behandeling van de behandeling (+/- 7 dagen); 6 maanden na de behandeling van de behandeling (+/- 7 dagen); 3 maanden na de behandeling van de behandeling (+/- 7 dagen). Bij patiënten die een behandeling van meer dan 6 maanden nodig hebben (d.w.z. Multi-drugsresistente tuberculose, verspreide tuberculose enz.) Gegevens worden regelmatig verzameld tot het einde van de behandeling. Pseudonimisatie van patiëntgegevens en acquisitie van biomateriaal wordt uitgevoerd via een patiënt-ID-generator. Een Paper Case Report -formulier (CRF) zal worden gebruikt om patiëntgegevens te verzamelen. De CRF -gegevens worden vervolgens overgedragen naar een elektronische database.

Resultaat:

Laboratoriumgebaseerde biomarkers voor het beoordelen van behandelingsreacties vergelijkbaar met sputumconversie die voor PTB worden gebruikt, zijn niet beschikbaar in de meeste gevallen van EPTB. Niet-specifieke ontstekingsmarkers zoals C-reactief eiwit (CRP) kunnen worden gebruikt om de vroege behandelingsrespons te beoordelen. We zullen systematisch en longitudinaal radiologische parameters beoordelen (laesiegrootte in CT, echografie of MRI), laboratoriumbevindingen en klinische tekenen (b.v. Gewichtstoename, minder pijn, afwezigheid van koorts enz.). We zullen vervolgens responsalgoritmen exploiteren die specifiek worden geëvalueerd voor EPTB-patiënten die een anti-TB-behandeling starten. Een combinatie van drie klinische parameters zal worden gebruikt 1) Verbetering van de gerapporteerde symptomen 2) Gewichtstoename (elke gewichtstoename of ≥ 5% gewichtstoename) 3) Regressie van zwelling van lymfeklieren, pleurale of peritoneale effusie of andere lokale bevindingen, tijdens en na behandeling. Een combinatie van deze parameters voorspelt vroeg tijdens het behandelingsproces een gunstige of ongunstige uitkomst.

Doelstellingen:

Ons doel is om de behandelingsrespons te beoordelen met behulp van deze parameters, ondersteund door twee onafhankelijke clinici en experts in het veld (Blind Review). Gegevens worden gecorreleerd met hieronder beschreven biomarkerbevindingen van bloedbasis. De belangrijkste doelstellingen van deze studie zijn de ontwikkeling van EPTB -specifieke biomarkers voor verbeterde EPTB -diagnostiek en beoordeling van behandelingsreacties door immunologische en bloedgebaseerde parameters en handtekeningen te correleren met klinische kenmerken bij aanvang en longitudinaal. Voor dit doel zal onze biomarker -studie zich richten op twee belangrijke doelen:

Studie Doel I: Evaluatie van bloedbiomarkers als diagnostische hulpmiddelen voor ePTB sputum of longvloeistof gebaseerde laboratoriumdiagnostiek zoals uitgevoerd met PTB is niet mogelijk in de meeste gevallen van EPTB. Biomarkers op basis van bloed zijn vereist.

• We zullen ons concentreren op twee benaderingen: 1) met bloed afgeleide genexpressie -handtekeningen geassocieerd met tuberculose; 2) T-cel gebaseerde testen (b.v. TAM-TB-test).
• Voor dit doel zullen we eerst markers onderzoeken die al zijn geanalyseerd bij PTB -patiënten. We zullen ook in staat zijn om EPTB -specifieke markers op een onbevooroordeelde manier te onderzoeken indien nodig.

Studie Doel II: Evaluatie van bloedbiomarkers die de respons of falen of falen van de behandeling en genezing in EPTB voorspellen

• Het voorspellen van genezing of het risico op falen van de behandeling is cruciaal voor het beheer van ePTB. Verschillende uitkomstdefinities voor PTB zijn gebaseerd op cultuur- en uitstrijkresultaten die niet van toepassing zijn in EPTB. Ons doel is om biomarkers op basis van bloed te correleren met de behandelingsrespons die we zullen beoordelen met goed gedefinieerde klinische parameters.
• Voor dit doel zullen we doorgaan met onze evaluatie van Plasma IP-10 als een eenvoudige en kosteneffectieve responsmarkering van de behandeling. Extra op plasma gebaseerde markers zijn beschreven in ons voorstel. Meer complexe markers/handtekeningen (genexpressie via RNA-seq- en T-celrespons gebaseerd) zullen worden toegepast met behulp van technische benaderingen vergelijkbaar met die welke worden gebruikt in AIM 1. We zullen ons vooral richten op handtekeningen die al zijn geëvalueerd op PTB. Het overkoepelende doel van dit unieke multicenter -cohort van patiënten met EPTB is de ontwikkeling.