Anti-NKG2A-monoklonaalinen vasta-aine AML- tai MDS-potilaille, joille tehdään haploidenttinen siirto

Tämän vaiheen II satunnaistamattoman, avoimen, yhden käsivarren, monokeskeisen kliinisen tutkimuksen tavoitteena on arvioida monalitsumabin (HUMZ270 MAB, IPH2201), anti-NKG2A-monoklonaalista vasta-ainetta, jolla on meneillään olevien haploidentisen STEMIDE-solujen (Haplo-SCT) kanssa, ja haplo-SCT), HUPLO-SCT) turvallisuus, IPH2201) turvallisuutta, tehokkuutta ja biologista vaikutusta. (PT-CY). Tutkimuksen tarkoituksena on tutkia, kuinka tämän uuden vasta-aineen annoksen optimointi voi parantaa siirteen ja isäntätaudin (GVHD) vapaata ja etenemisvapaa eloonjäämistä (GPFS) potilailla, joilla on hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia, erityisesti akuutti myeloidileukemia (AML) ja myelodysplastinen oireyhtymä (MDS).

Tausta ja perusteet:

Haploidenttinen kantasolujen siirto PT-CY: n kanssa GVHD-ennaltaehkäisynä on laajalti käytetty vaihtoehto potilaille, jotka vaativat allogeenista siirtoa. Relapsit ja GVHD ovat kuitenkin edelleen merkittäviä ongelmia, mikä johtaa noin 30–40%: n GPF: iin. Alloreaktiivisilla luonnollisilla tappaja (NK) -soluilla on kriittinen rooli siirteen versus-tuumorin (GVT) vaikutuksissa, anti-GVHD: ssä ja tarttuvia vasteita. CD94/NKG2A+ NK -solut ovat näkyviä varhaisessa vaiheessa siirron jälkeen, mutta niiden tehokkuus voi olla rajoitettu. Anti-NKG2A-vasta-ainetta käyttämällä NK-solujen alloreaktiivisuutta voidaan parantaa, mikä kiertää NK-alloreaktiivisen luovuttajan tarvetta. Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että anti-NKG2A-vasta-ainehoito palauttaa AML-solujen NK-soluvälitteisen hajotuksen, sekä in vitro että in vivo. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida anti-NKG2A-monoklonaalisen vasta-aineen annoksen optimoinnin kliinisiä etuja haplo-SCT-asetuksessa.

Monalitsumabi on ensimmäinen luokan humanisoitu IgG4-vasta-aine, joka kohdistuu NKG2A-reseptoriin NK-soluihin. Se on aikaisemmin testattu vaiheen I kokeissa kiinteissä kasvaimissa lupaavilla tuloksilla annoksella 10 mg/kg. Tässä tutkimuksessa tavoitteena on optimoida annos potilaille, joille tehdään haplo-SCT.

Opintojen suunnittelu:

Tämä on voittoa tavoittelematon, mahdollinen, avoin, yhden käden monokeskeinen tutkimus. Tutkimuksen kesto on 5 vuotta, jonka aikana osallistujat saavat monalitsumabia laskimonsisäisesti annoksella 1 mg/kg päivinä +30 ja +44 siirron jälkeen. Päivä +30 valitaan vasta-aineiden antamisen lähtökohtana, kun CD94/NKG2A + NK -solut ovat vallitsevia tällä hetkellä siirron jälkeen. Lisäksi monalitsumabin puoliintumisaika on 21 päivää, mikä tarkoittaa, että kaksi infuusiota kattaa koko NK-solujen laajentumisen ajanjakson.

Tutkimuksen tavoitteena on selvittää, voiko monalitsumabin antaminen tässä ajomatkalla parantaa NK -solujen alloreaktiivisuutta ja vähentää GVHD: n ja uusiutumisen esiintyvyyttä. Hoito lopetetaan, jos ainakin kolmella potilaalla kehittyy luokan 3-4 akuutti GVHD, kun se on saanut monalitsumabia tai jos tapahtuu vakavia haittavaikutuksia (SAE), jotka oikeuttavat infuusion lopettamisen.

Hoitosuunnitelma:

Tukikelpoiset osallistujat saavat monalizumabia nopeudella 1 mg/kg laskimonsisäisesti päivinä +30 ja +44 Haplo-SCT: n jälkeen. Hoitoa annetaan osana haplo-SCT: n tavanomaista hoitoa PT-CY: n ennaltaehkäisyllä, joka sisältää syklofosfamidia (40-50 mg/kg/päivä päivinä +3 ja +4), syklosporiini A (3 mg/kg/päivä päivästä +5) ja mykofenolaatti-mofetiil (45 MG/KG/päivä päivä +5. päivä.

Ensisijainen tavoite:

Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida monalitsumabin tehokkuutta ja turvallisuutta potilailla, joille tehdään Haplo-SCT PT-CY: llä. Ensisijainen päätetapahtuma on siirte-vastaan-isäntä-tautivapaa ja etenemisvapaa eloonjääminen (GPFS) yhden vuoden kuluttua siirrosta. Tämä toimenpide auttaa määrittämään, parantaako monalizumabi haplo-SCT: n saavien potilaiden kokonaistulosta.

Toissijaiset tavoitteet:

Tämän tutkimuksen toissijaiset tavoitteet ovat:

Arvioida monalitsumabin vaikutusta NK -solujen ja muiden immuunisolujen immunologiseen rekonstituointiin.

Arvioida eloonjäämisen, toksisuuden ja komplikaatioiden, kuten uusiutumisen, GVHD: n (sekä akuutin että kroonisen) ja siirron jälkeisen virusinfektion, esiintyvyyden kliiniset parametrit.

Päätepisteet:

Ensisijainen päätetapahtuma: GPF: t yhden vuoden kuluttua Haplo-SCT: stä.

Toissijaiset päätepisteet:

Kliiniset päätepisteet: yleisen eloonjäämisen (OS), etenemisvapaa eloonjäämisen (PFS), ei-relapsin kuolleisuuden (NRM) ja siirron jälkeiset virusinfektiot (mukaan lukien sytomegalovirus).

Biologiset päätepisteet: NK -solujen rekonstituoinnin ja alloreaktiivisten toimintojen arviointi leukemisoluja vastaan ​​monalitsumabin antamisen jälkeen.

Tilastollinen analyysi:

Ensisijaisten ja toissijaisten tavoitteiden ratkaisemiseksi noudatetaan yksityiskohtaista tilastollista analyysisuunnitelmaa. Tilastollisia tekniikoita, kuten Kaplan-Meier-analyysiä, käytetään eloonjäämisvaikutusten arviointiin, kun taas Cox-suhteelliset vaaramallit auttavat arvioimaan monalitsumabin vaikutusta erilaisiin kliinisiin ja biologisiin parametreihin. Analyysi sisältää kaikkien arvioitavien potilaiden tietoja, ja se suoritetaan ennalta määritettyinä ajankohtina, keskittyen pääasiassa yhden vuoden seurantaan.

Potilasväestö:

Tähän tutkimukseen kuuluu aikuisia potilaita (≥18-vuotiaita), joilla on hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia, mukaan lukien AML, MDS ja MDS/MPN, jotka ovat käymässä Haplo-SCT: llä PT-CY: llä. Sisällyttämiskriteerit ovat seuraavat:

Potilaat, jotka kykenevät tarjoamaan tietoisen suostumuksen ja halukkaita noudattamaan tutkimusmenetelmiä.

Potilaat, joilla ei ole HLA-sovitettua luovuttajaa, mutta jotka saavat haplo-SCT: tä GVHD-ennaltaehkäisyllä.

Potilaiden on täytynyt saada myeloablatiivinen, vähentynyt intensiteetti tai ei-myeloblatiivinen ilmastointilaite, jota seuraa luuydin tai perifeerinen veren kantasolu (PBSC) -siirte.

Kasvatuspotentiaalin naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana.

Turvallisuus ja seuranta:

Tutkimukseen sisältyy jatkuvaa haittatapahtumien (AES) ja vakavia haittavaikutuksia (SAE). Asteen 3-4 akuutin GVHD: n esiintyminen monalitsumabin antamisen jälkeen laukaisee hoidon suspension. Säännölliset laboratoriokokeet, fyysiset tutkimukset ja kuvantaminen (tarvittaessa) suoritetaan koko tutkimuksen ajan osallistujien terveydentilan arvioimiseksi. Tietojen turvallisuuden seurantalautakunta (DSMB) valvoo tutkimusta potilaan turvallisuuden varmistamiseksi.

Laadunvarmistussuunnitelma:

Tutkimus noudattaa korkean tiedon validoinnin ja seurannan standardeja. Tiedot tarkistetaan säännöllisesti johdonmukaisuuden ja tarkkuuden suhteen ennalta määritettyihin sääntöihin. Lähdetietojen todentaminen suoritetaan sen varmistamiseksi, että tutkimustietokantaan syötetyt tiedot ovat täydellisiä ja tarkkoja. Tutkimus seuraa myös tiukkoja SOP: ita asianmukaisen tiedonkeruun, hallinnan ja analyysin varmistamiseksi. Tarkastukset suoritetaan määräajoin protokollan ja sääntelyvaatimusten noudattamisen varmistamiseksi.

Otoksen koko ja tilastollinen teho:

Tämän tutkimuksen otoskoko on laskettu tarjoamaan riittävä tilastollinen teho (90%) merkityksellisen eron havaitsemiseksi GPF: ssä. Tavoitteena on ilmoittautua noin 18 arvioitavaa potilasta suunnitellulla väliaikaisella analyysillä sen jälkeen, kun muutamat ensimmäiset potilaat ovat suorittaneet yhden vuoden seurannan.

Suunnittele puuttuvia tietoja:

Puuttuvia tietoja käsitellään käyttämällä tavanomaisia ​​tilastollisia tekniikoita, kuten puuttuvien arvojen imputointia, ja herkkyysanalyysit suoritetaan analyysin puuttuvien tietojen huomioon ottamiseksi.