Anti-NKG2A monoklonaal antilichaam voor AML- of MDS-patiënten die haploidentische transplantatie ondergaan

Deze fase II niet-gerandomiseerde, open-label, single-arm, monocentrisch klinisch onderzoek is gericht op het evalueren van de veiligheid, werkzaamheid en biologische impact van monalizumab (HUMZ270 mAb, IPH2201), een anti-NKG2A monoklonale antilichaam, bij patiënten die haplo-celtransplantatie ondergaan (Haplo-SCTCOMIDATION (HAPLO-SCLANTATIE) (PT-CY). De studie is ontworpen om te onderzoeken hoe de optimalisatie van de dosis van dit nieuwe antilichaam de transplantaat-versus-host-ziekte (GVHD) -vrije en progressievrije overleving (GPFS) (GPF's) bij patiënten met hematologische maligniteiten, specifiek acute myeloïde leukemie (AML) en myelodysplastische syndoom (MDS) (MDS) (MDS) (MDS) (MDS) (MDS) (MDS) (MDS) (MDS) (MDS) (MDS) (MDS) kan verbeteren.

Achtergrond en reden:

Haploidentische stamceltransplantatie met PT-CY als GVHD-profylaxe is een veelgebruikte optie voor patiënten die allogene transplantatie vereisen. Terugval en GVHD blijven echter belangrijke problemen, wat leidt tot een GPF's van ongeveer 30-40%. Alloreactieve natuurlijke moordenaar (NK) -cellen spelen een cruciale rol in transplantaat-versus-tumor (GVT) -effecten, anti-GVHD en anti-infectieuze responsen. CD94/NKG2A+ NK-cellen zijn prominente vroege post-transplantatie, maar hun effectiviteit kan beperkt zijn. Door anti-NKG2A-antilichaam te gebruiken, kan NK-celalloreactiviteit worden verbeterd, waardoor de behoefte aan een NK-alloreactieve donor wordt omzeild. Preklinische studies hebben aangetoond dat behandeling met anti-NKG2A-antilichaam NK-cel-gemedieerde lysis van AML-cellen, zowel in vitro als in vivo, herstelt. Deze studie heeft als doel de klinische voordelen te beoordelen van het optimaliseren van de dosis anti-NKG2A monoklonaal antilichaam in de Haplo-SCT-setting.

Monalizumab is een eersteklas gehumaniseerd IgG4-antilichaam gericht op de NKG2A-receptor op NK-cellen. Het is eerder getest in fase I -onderzoeken in solide tumoren met veelbelovende resultaten bij een dosering van 10 mg/kg. In deze studie is het doel om de dosering te optimaliseren voor patiënten die Haplo-SCT ondergaan.

Studieontwerp:

Dit is een non-profit, prospectieve, open-label, single-arm, monocentrisch onderzoek. De onderzoeksduur is 5 jaar, waarin deelnemers monalizumab intraveneus ontvangen met een dosis van 1 mg/kg op dagen +30 en +44 na transplantatie. Dag +30 wordt gekozen als startpunt voor toediening van antilichamen, aangezien CD94/NKG2A + NK-cellen overheersen op dit moment na transplantatie. Bovendien is de halfwaardetijd van Monalizumab 21 dagen, wat betekent dat twee infusies de gehele periode van NK-celuitbreiding zullen dekken.

De studie beoogt te bepalen of de toediening van monalizumab op dit tijdstippunt de NK -celalloreactiviteit kan verbeteren en de incidentie van GVHD en terugval kan verminderen. De behandeling zal worden gestopt als ten minste drie patiënten graad 3-4 acute GVHD ontwikkelen na het ontvangen van Monalizumab of als er ernstige bijwerkingen (SAE's) optreden, die rechtvaardigen dat de infusie stopt.

Behandelingsplan:

In aanmerking komende deelnemers ontvangen Monalizumab met 1 mg/kg intraveneus op dagen +30 en +44 na het ondergaan van Haplo-SCT. De behandeling zal worden toegediend als onderdeel van de standaardzorg voor patiënten die Haplo-SCT ondergaan met PT-CY-profylaxe, waaronder cyclofosfamide (40-50 mg/kg/dag op dagen +3 en +4), cyclosporine A (3 mg/kg/dag vanaf dag +5) en mycofetil (45 mg/kg/dag van dag +5 tot dag +35).

Primair doelstelling:

Het primaire doel van deze studie is om de werkzaamheid en veiligheid van monalizumab te evalueren bij patiënten die haplo-SCT ondergaan met Pt-Cy. Het primaire eindpunt is het transplantaat-versus-host ziektevrije en progressievrije overleving (GPFS) op één jaar na transplantatie. Deze maatregel zal helpen bepalen of Monalizumab de algehele uitkomst verbetert van patiënten die Haplo-SCT krijgen.

Secundaire doelstellingen:

De secundaire doelstellingen van deze studie zijn:

Om het effect van monalizumab op de immunologische reconstitutie van NK -cellen en andere immuuncellen te evalueren.

Om de klinische parameters van overleving, toxiciteit en de incidentie van complicaties zoals terugval, GVHD (zowel acuut als chronisch) en virale infecties na transplantatie te beoordelen.

Eindpunten:

Primair eindpunt: de GPF's op 1 jaar na Haplo-SCT.

Secundaire eindpunten:

Klinische eindpunten: incidentie van totale overleving (OS), progressievrije overleving (PFS), niet-relapse-mortaliteit (NRM) en post-transplantatie virale infecties (inclusief cytomegalovirus).

Biologische eindpunten: evaluatie van NK -celreconstitutie en alloreactieve functies tegen leukemische cellen na toediening van monalizumab.

Statistische analyse:

Een gedetailleerd statistisch analyseplan zal worden gevolgd om de primaire en secundaire doelstellingen aan te pakken. Statistische technieken zoals Kaplan-Meier-analyse zullen worden gebruikt om de overlevingsresultaten te beoordelen, terwijl COX proportionele gevarenmodellen zullen helpen het effect van monalizumab op verschillende klinische en biologische parameters te evalueren. De analyse omvat gegevens van alle evalueerbare patiënten en zal worden uitgevoerd op vooraf gedefinieerde tijdstippen, die zich voornamelijk richten op de follow-up van één jaar.

Patiëntenpopulatie:

Deze studie omvat volwassen patiënten (≥18 jaar oud) met hematologische maligniteiten, waaronder AML, MDS en MDS/MPN, die Haplo-SCT ondergaan met PT-CY. De inclusiecriteria zijn als volgt:

Patiënten die in staat zijn om geïnformeerde toestemming te geven en bereid zijn om te voldoen aan de studieprocedures.

Patiënten zonder HLA-matched donor maar die Haplo-SCT ontvangen met GVHD-profylaxe.

Patiënten moeten een myeloablatieve, verminderde intensiteit of niet-myeloblatief conditioneringsregime hebben ontvangen, gevolgd door een beenmerg of perifeer bloedstamcel (PBSC) transplantaat.

Vrouwen met een vruchtbare potentieel moeten tijdens het onderzoek effectieve anticonceptie gebruiken.

Veiligheid en monitoring:

De studie omvat continue monitoring voor bijwerkingen (AES) en ernstige bijwerkingen (SAE's). Het optreden van graad 3-4 acute GVHD na de toediening van Monalizumab zal de opschorting van de behandeling veroorzaken. Regelmatige laboratoriumtests, lichamelijke onderzoeken en beeldvorming (indien van toepassing) zullen gedurende het onderzoek worden uitgevoerd om de gezondheidstoestand van deelnemers te beoordelen. Een gegevensveiligheidscontrole (DSMB) zal toezicht houden op de studie om de veiligheid van de patiënt te waarborgen.

Kwaliteitsborgingsplan:

De studie zal voldoen aan hoge normen voor gegevensvalidatie en monitoring. Gegevens worden regelmatig gecontroleerd op consistentie en nauwkeurigheid tegen vooraf gedefinieerde regels. Brongegevensverificatie zal worden uitgevoerd om ervoor te zorgen dat gegevens die zijn ingevoerd in de studiedatabase compleet en nauwkeurig zijn. De studie volgt ook strikte SOP's om de juiste gegevensverzameling, management en analyse te garanderen. Audits worden periodiek uitgevoerd om te zorgen voor naleving van het protocol en de wettelijke vereisten.

Steekproefgrootte en statistisch vermogen:

De steekproefomvang voor deze studie is berekend om voldoende statistisch vermogen (90%) te leveren om een ​​zinvol verschil in GPF's te detecteren. Het doel is om ongeveer 18 evalueerbare patiënten in te schrijven, met een geplande tussentijdse analyse nadat de eerste paar patiënten een jaar van follow-up hebben voltooid.

Plan voor het missen van gegevens:

Ontbrekende gegevens worden behandeld met behulp van standaard statistische technieken zoals de toerekening voor ontbrekende waarden, en gevoeligheidsanalyses worden uitgevoerd om rekening te houden met ontbrekende gegevens in de analyse.