Monoklonaler Anti-NKG2A-Antikörper für AML- oder MDS-Patienten, die sich einer haploidentischen Transplantation unterziehen

This Phase II non-randomized, open-label, single-arm, monocentric clinical trial aims to evaluate the safety, efficacy, and biological impact of Monalizumab (humZ270 mAb, IPH2201), an anti-NKG2A monoclonal antibody, in patients undergoing haploidentical stem cell transplantation (Haplo-SCT) with post-transplantation cyclophosphamide (Pt-CY). Die Studie soll untersuchen, wie die Optimierung der Dosis dieses neuen Antikörpers die Transplantat-Versus-Host-Krankheit (GVHD) -freier und progressionsfreies Überleben (GPFs) bei Patienten mit hämatologischen Malignitäten, insbesondere der akuten myeloischen Leukämie (AML) und Myelodysplastik-Syndrom, verbessern kann.

Hintergrund und Begründung:

Haploidentische Stammzelltransplantation mit Pt-CY als GVHD-Prophylaxe ist eine weit verbreitete Option für Patienten, die eine allogene Transplantation benötigen. Rückfall und GVHD sind jedoch weiterhin erhebliche Probleme, was zu einem GPF von ca. 30 bis 40%führt. Alloreaktive natürliche Killerzellen (NK) spielen eine entscheidende Rolle bei den Effekten von Transplantat-gegen-Tumor (GVT), Anti-GVHD und anti-infektiösen Reaktionen. CD94/NKG2A+ NK-Zellen sind frühzeitig nach der Transplantation, aber ihre Wirksamkeit kann begrenzt sein. Durch die Verwendung von Anti-NKG2A-Antikörpern kann die Alloreaktivität der NK-Zellen verstärkt werden, wodurch die Notwendigkeit eines NK-Alloreaktivenspenders umgeht. Präklinische Studien haben gezeigt, dass die Anti-NKG2A-Antikörperbehandlung die NK-zellvermittelte Lyse von AML-Zellen sowohl in vitro als auch in vivo wiederherstellt. Diese Studie zielt darauf ab, die klinischen Vorteile der Optimierung der Dosis des monoklonalen Anti-NKG2A-Antikörpers im Haplo-SCT-Umfeld zu bewerten.

Monalizumab ist ein erster humanisierter igG4-Antikörper, der auf den NKG2A-Rezeptor auf NK-Zellen abzielt. Es wurde zuvor in Phase -I -Studien in festen Tumoren mit vielversprechenden Ergebnissen bei einer Dosierung von 10 mg/kg getestet. In dieser Studie ist es das Ziel, die Dosierung für Patienten zu optimieren, die sich Haplo-SCT unterziehen.

Studiendesign:

Dies ist eine gemeinnützige, prospektive, offene, einarmige und monozentrische Studie. Die Studiendauer beträgt 5 Jahre, in der die Teilnehmer an Tagen +30 und +44 nach der Transplantation intravenös in einer Dosis von 1 mg/kg intravenös erhalten. Tag +30 wird als Ausgangspunkt für die Verabreichung von Antikörpern ausgewählt, da CD94/NKG2A + NK-Zellen zu diesem Zeitpunkt nach der Transplantation vorherrschen. Darüber hinaus beträgt die Halbwertszeit von Monalizumab 21 Tage, was bedeutet, dass zwei Infusionen den gesamten Zeitraum der NK-Zellausdehnung abdecken.

Die Studie soll feststellen, ob die Verabreichung von Monalizumab an diesem Zeitpunkt die Alloreaktivität der NK -Zellen verbessern und die Inzidenz von GVHD und Rückfall verringern kann. Die Behandlung wird gestoppt, wenn mindestens drei Patienten nach Erhalt von Monalizumab oder bei schweren unerwünschten Ereignissen (SAEs) eine akute GVHD Grad 3-4 entwickeln, die ein Stören der Infusion haben.

Behandlungsplan:

Berechtigte Teilnehmer erhalten Monalizumab an Tagen +30 und +44, nachdem er Haplo-SCT unterzogen hat. Die Behandlung wird als Teil der Standardversorgung für Patienten verabreicht, die sich HAPLO-SCT mit Pt-CY-Prophylaxe unterziehen, einschließlich Cyclophosphamid (40-50 mg/kg/Tag an Tagen +3 und +4), Cyclosporin A (3 mg/kg/kg/kg/Tag ab Tag +5) und mycophenolatem MOFTIL (45 mg/kg/Tag von Tag +).

Hauptziel:

Das Hauptziel dieser Studie ist es, die Wirksamkeit und Sicherheit von Monalizumab bei Patienten zu bewerten, die sich mit Pt-CY-Haplo-SCT unterziehen. Der primäre Endpunkt ist das krankheitsfreie und progressionsfreie Überleben (GPFS) ein Jahr nach der Transplantation. Diese Maßnahme wird dazu beitragen, zu bestimmen, ob Monalizumab das Gesamtergebnis von Patienten verbessert, die Haplo-SCT erhalten.

Sekundäre Ziele:

Die sekundären Ziele dieser Studie sind:

Bewertung der Wirkung von Monalizumab auf die immunologische Rekonstitution von NK -Zellen und anderen Immunzellen.

Um die klinischen Parameter des Überlebens, der Toxizität und der Inzidenz von Komplikationen wie Rückfällen, GVHD (akute und chronische) und posttransplantierte Virusinfektionen zu bewerten.

Endpunkte:

Hauptendpunkt: Die GPFs 1 Jahr nach Haplo-SCT.

Sekundäre Endpunkte:

Klinische Endpunkte: Inzidenz des Gesamtüberlebens (OS), progressionsfreies Überleben (PFS), Nicht-Relapse-Mortalität (NRM) und viruale Infektionen nach der Transplantation (einschließlich Cytomegalovirus).

Biologische Endpunkte: Bewertung der Rekonstitution von NK -Zellen und alloreaktiven Funktionen gegen Leukämiezellen nach Verabreichung von Monalizumab.

Statistische Analyse:

Ein detaillierter statistischer Analyseplan wird befolgt, um die primären und sekundären Ziele zu erreichen. Statistische Techniken wie die Kaplan-Meier-Analyse werden verwendet, um die Überlebensergebnisse zu bewerten, während Cox-Proportional-Hazards-Modelle dazu beitragen, die Auswirkung von Monalizumab auf verschiedene klinische und biologische Parameter zu bewerten. Die Analyse umfasst Daten von allen evaluierbaren Patienten und wird zu vordefinierten Zeitpunkten durchgeführt, wobei sich hauptsächlich auf das einjährige Follow-up konzentriert.

Patientenpopulation:

Diese Studie umfasst erwachsene Patienten (≥ 18 Jahre) mit hämatologischen Malignitäten, einschließlich AML, MDS und MDS/MPN, die sich mit PT-CY-Haplo-SCT unterhalten. Die Einschlusskriterien sind wie folgt:

Patienten, die in der Lage sind, eine Einverständniserklärung zu erteilen und die Studienverfahren einzuhalten.

Patienten ohne HLA-passende Spender, die jedoch Haplo-SCT mit GVHD-Prophylaxe erhalten.

Die Patienten müssen ein myeloablatives, reduziertes Intensität oder ein nicht-myeloblatives Konditionierungsschema erhalten haben, gefolgt von einem Knochenmark oder peripheren Blutstammzellen (PBSC).

Frauen mit gebärfähigen Potenzial müssen während der Studie eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.

Sicherheit und Überwachung:

Die Studie umfasst eine kontinuierliche Überwachung von unerwünschten Ereignissen (AES) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs). Das Auftreten der akuten GVHD von Grad 3-4 nach der Verabreichung von Monalizumab wird die Aufhängung der Behandlung auslösen. In der gesamten Studie werden regelmäßige Labortests, körperliche Untersuchungen und Bildgebung (falls zutreffend) durchgeführt, um den Gesundheitszustand der Teilnehmer zu bewerten. Eine Datensicherheitsüberwachungskarte (DSMB) wird die Studie überwachen, um die Sicherheit der Patienten zu gewährleisten.

Qualitätssicherungsplan:

Die Studie wird an hohen Standards für die Datenvalidierung und -überwachung entsprechen. Die Daten werden regelmäßig auf Konsistenz und Genauigkeit gegen vordefinierte Regeln überprüft. Die Überprüfung der Quelldaten wird durchgeführt, um sicherzustellen, dass die in die Studiendatenbank eingegebenen Daten vollständig und genau sind. Die Studie folgt auch strengen SOPs, um die ordnungsgemäße Datenerfassung, -verwaltung und -analyse sicherzustellen. Audits werden regelmäßig durchgeführt, um die Einhaltung der Protokoll- und Regulierungsanforderungen zu gewährleisten.

Stichprobengröße und statistische Leistung:

Die Stichprobengröße für diese Studie wurde berechnet, um eine angemessene statistische Leistung (90%) bereitzustellen, um einen aussagekräftigen Unterschied in GPFs zu erkennen. Ziel ist es, ungefähr 18 evaluierbare Patienten mit einer geplanten Zwischenanalyse aufzunehmen, nachdem die ersten Patienten ein Jahr der Nachuntersuchung abgeschlossen haben.

Planen Sie fehlende Daten:

Fehlende Daten werden mit statistischen Standardtechniken wie der Imputation für fehlende Werte behandelt, und Sensitivitätsanalysen werden durchgeführt, um fehlende Daten in der Analyse zu berücksichtigen.