Anti-NKG2A monoklonalt antistof for AML- eller MDS-patienter, der gennemgår haploidentisk transplantation

Denne fase II ikke-randomiserede, åbne mærker, en-arm, monocentriske kliniske forsøg har til formål at evaluere sikkerheden, effektiviteten og biologisk påvirkning af monalizumab (HUMZ270 MAb, IPH2201), en anti-NKG2A monoklonalt antistof, hos patienter, der gennemgår haploidentisk stamcelletransplantation (Haplo-SCT) med post-tranging, med patienter, hos patienter med haploidentisk stamcelletransplantation (Haplo-SCT) med post-tranginging, med post-trangation, med post-trangation, med post-trangation, med post-trangationing, med post-trangation, med post-trangation, med post-trangationing, med post-trangationing. Cyclophosphamid (PT-CY). Undersøgelsen er designet til at undersøge, hvordan optimering af dosis af dette nye antistof kan forbedre graft-mod-vært-sygdommen (GVHD) -fri og progressionsfri overlevelse (GPFS) hos patienter med hæmatologiske maligniteter, specifikt akut myeloide leukæmi (AML) og myelodyplastisk syndrom (MDS).

Baggrund og begrundelse:

Haploidentisk stamcelletransplantation med PT-CY som GVHD-profylakse er en meget anvendt mulighed for patienter, der kræver allogen transplantation. Tilbagefald og GVHD forbliver imidlertid betydelige problemer, hvilket fører til en GPF'er på ca. 30-40%. Alloreactive Natural Killer (NK) -celler spiller en kritisk rolle i transplantat-versus-tumor (GVT) effekter, anti-GVHD og anti-infektiøse responser. CD94/NKG2A+ NK-celler er fremtrædende tidlige post-transplantation, men deres effektivitet kan begrænses. Ved anvendelse af anti-NKG2A-antistof kan NK-celle-alloreaktivitet forbedres, hvilket omgår behovet for en NK-alloreaktiv donor. Prækliniske undersøgelser har vist, at anti-NKG2A-antistofbehandling gendanner NK-celle-medieret lysis af AML-celler, både in vitro og in vivo. Denne undersøgelse sigter mod at vurdere de kliniske fordele ved at optimere dosis af anti-NKG2A monoklonalt antistof i haplo-SCT-indstillingen.

Monalizumab er en først-i-klasse humaniseret IgG4-antistof, der er målrettet mod NKG2A-receptoren på NK-celler. Det er tidligere blevet testet i fase I -forsøg i faste tumorer med lovende resultater ved en dosis på 10 mg/kg. I denne undersøgelse er målet at optimere doseringen til patienter, der gennemgår Haplo-SCT.

Undersøgelsesdesign:

Dette er en non-profit, potentiel, åben mærket, en-arm, monocentrisk undersøgelse. Undersøgelsesvarigheden er 5 år, hvor deltagerne vil modtage monalizumab intravenøst ​​i en dosis på 1 mg/kg på dage +30 og +44 efter transplantation. Dag +30 vælges som udgangspunkt for antistofadministration som CD94/NKG2A + NK-celler dominerer på dette tidspunkt efter transplantation. Derudover er halveringstiden for monalizumab 21 dage, hvilket betyder, at to infusioner vil dække hele perioden med NK-celleudvidelse.

Undersøgelsen sigter mod at bestemme, om administration af monalizumab på dette tidspunkt kan forbedre NK -celle -alloreaktivitet og reducere forekomsten af ​​GVHD og tilbagefald. Behandlingen vil blive stoppet, hvis mindst tre patienter udvikler grad 3-4 akut GVHD efter at have modtaget monalizumab, eller hvis der forekommer nogen alvorlige bivirkninger (SAES), der berettiger til at stoppe infusionen.

Behandlingsplan:

Kvalificerede deltagere vil modtage monalizumab ved 1 mg/kg intravenøst ​​på dage +30 og +44 efter at have gennemgået Haplo-SCT. Behandlingen administreres som en del af standardplejen for patienter, der gennemgår Haplo-SCT med PT-CY-profylakse, som inkluderer cyclophosphamid (40-50 mg/kg/dag på dage +3 og +4), cyclosporin A (3 mg/kg/dag fra dagen +5) og mycophenolate mofetil (45 mg/kg/dag fra dag fra dag +35).

Primært mål:

Det primære mål med denne undersøgelse er at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​monalizumab hos patienter, der gennemgår Haplo-SCT med PT-CY. Det primære endepunkt er sygdoms-mod-vært-sygdomsfri og progressionsfri overlevelse (GPF'er) ved et år efter transplantation. Denne foranstaltning vil hjælpe med at bestemme, om monalizumab forbedrer det samlede resultat af patienter, der får Haplo-SCT.

Sekundære mål:

De sekundære mål for denne undersøgelse er:

At evaluere effekten af ​​monalizumab på den immunologiske rekonstitution af NK -celler og andre immunceller.

At vurdere de kliniske parametre for overlevelse, toksicitet og forekomsten af ​​komplikationer såsom tilbagefald, GVHD (både akut og kronisk) og virusinfektioner efter transplantation.

Slutpunkter:

Primært slutpunkt: GPF'erne 1 år efter Haplo-SCT.

Sekundære slutpunkter:

Kliniske endepunkter: Forekomst af samlet overlevelse (OS), progressionsfri overlevelse (PFS), ikke-relationsdødelighed (NRM) og virusinfektioner efter transplantation (inklusive cytomegalovirus).

Biologiske endepunkter: Evaluering af NK -celle -rekonstitution og alloreaktive funktioner mod leukæmiske celler efter administration af monalizumab.

Statistisk analyse:

En detaljeret statistisk analyseplan vil blive fulgt for at tackle de primære og sekundære mål. Statistiske teknikker, såsom Kaplan-Meier-analyse, vil blive brugt til at vurdere overlevelsesresultater, mens COX-proportionelle faremodeller vil hjælpe med at evaluere effekten af ​​monalizumab på forskellige kliniske og biologiske parametre. Analysen vil omfatte data fra alle evaluerbare patienter og vil blive udført på foruddefinerede tidspunkter, primært med fokus på et års opfølgning.

Patientpopulation:

Denne undersøgelse vil omfatte voksne patienter (≥18 år gamle) med hæmatologiske maligniteter, herunder AML, MDS og MDS/MPN, der gennemgår Haplo-SCT med PT-CY. Inkluderingskriterierne er som følger:

Patienter, der er i stand til at give informeret samtykke og villige til at overholde undersøgelsesprocedurer.

Patienter uden HLA-matchet donor, men som modtager Haplo-SCT med GVHD-profylakse.

Patienter skal have modtaget et myeloablativ, reduceret intensitet eller ikke-myeloblativ konditioneringsregime, efterfulgt af en knoglemarv eller perifert blodstamcelle (PBSC) transplantat.

Kvinder af fødedygtige potentiale skal bruge effektiv prævention under undersøgelsen.

Sikkerhed og overvågning:

Undersøgelsen vil omfatte kontinuerlig overvågning af bivirkninger (AES) og alvorlige bivirkninger (SAE'er). Forekomsten af ​​grad 3-4 akut GVHD efter monalizumab-administration vil udløse suspensionen af ​​behandlingen. Regelmæssige laboratorieundersøgelser, fysiske prøver og billeddannelse (hvis relevant) vil blive udført i hele undersøgelsen for at vurdere deltagernes sundhedsstatus. Et datasikkerhedsovervågningsbestyrelse (DSMB) vil føre tilsyn med forsøget for at sikre patientsikkerhed.

Kvalitetssikringsplan:

Undersøgelsen overholder høje standarder for datavalidering og overvågning. Data kontrolleres regelmæssigt for konsistens og nøjagtighed mod foruddefinerede regler. Kildedata -verifikation udføres for at sikre, at data, der er indtastet i undersøgelsesdatabasen, er komplette og nøjagtige. Undersøgelsen vil også følge strenge SOP'er for at sikre korrekt dataindsamling, styring og analyse. Revisioner udføres med jævne mellemrum for at sikre overholdelse af protokollen og lovgivningsmæssige krav.

Prøvestørrelse og statistisk magt:

Prøvestørrelsen til denne undersøgelse er beregnet for at tilvejebringe tilstrækkelig statistisk effekt (90%) til at detektere en meningsfuld forskel i GPF'er. Målet er at tilmelde sig cirka 18 evaluerbare patienter med en planlagt midlertidig analyse, efter at de første par patienter har afsluttet et års opfølgning.

Plan for manglende data:

Manglende data håndteres ved hjælp af standardstatistiske teknikker, såsom imputation for manglende værdier, og følsomhedsanalyser udføres for at redegøre for manglende data i analysen.